치매는 왜 염증과 연결되는가 — LPS, 미세아교세포, 글림프계의 역사

알츠하이머병은 오랫동안 단백질이 쌓이는 병으로 이해되었다

알츠하이머병의 역사는 오랫동안 두 종류의 비정상 단백질을 중심으로 전개되었습니다. 1907년 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)는 치매 증상을 보이다 사망한 아우구스테 데터(Auguste Deter)의 뇌에서 오늘날 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)와 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangle)이라고 부르는 병변을 관찰했습니다.

이후 알츠하이머병 연구의 가장 중요한 질문은 자연스럽게 다음과 같이 정리되었습니다.

왜 뇌에 아밀로이드와 타우가 쌓이는가?

특히 1992년 존 하디(John Hardy)와 제럴드 히긴스(Gerald Higgins)가 아밀로이드 연쇄가설(amyloid cascade hypothesis)을 제시하면서 연구의 중심은 더욱 분명해졌습니다. 아밀로이드 베타(Aβ)가 먼저 축적되고, 그 결과 타우 이상과 신경세포 기능장애가 발생하며 결국 신경세포가 죽는다는 설명입니다.

가족성 알츠하이머병에서 APP와 presenilin 유전자의 돌연변이가 발견되면서 이 가설은 강력한 유전학적 근거도 얻었습니다. 그러나 시간이 지나면서 한 가지 문제가 점점 커졌습니다. 노인의 대부분에서 발생하는 산발성 알츠하이머병은 이런 유전적 돌연변이로 설명되지 않았습니다. 그리고 뇌를 자세히 들여다보면 아밀로이드와 타우만 있는 것도 아니었습니다. 플라크 주변에는 늘 면역세포가 모여 있었습니다.

1980년대, 플라크 주변에서 면역반응이 발견되다

알츠하이머병에서 염증이 본격적으로 주목받기 시작한 것은 1980년대입니다. 1982년 아이켈렌봄(P. Eikelenboom)과 스탐(F. C. Stam)은 알츠하이머 환자의 노인성 플라크에서 complement 단백질인 C1q, C3, C4를 발견했습니다. Complement는 선천면역계의 대표적인 방어 시스템입니다. 몇 년 뒤에는 이 complement가 단순히 플라크에 붙어 있는 것이 아니라 실제로 활성화되어 있다는 결과도 나왔습니다.

비슷한 시기에 맥기어(P. L. McGeer) 연구진은 알츠하이머 환자의 뇌에서 활성화된 미세아교세포(microglia)가 증가해 있고, 특히 아밀로이드 플라크 주변에 많이 모여 있다는 사실을 보고했습니다.

이때부터 새로운 질문이 생겼습니다. 아밀로이드가 단순히 신경세포를 직접 죽이는 것일까, 아니면 아밀로이드가 뇌의 면역세포를 자극하고, 그 염증반응이 다시 신경세포를 손상시키는 것일까. 알츠하이머병의 염증가설은 여기서 시작되었습니다.

미세아교세포는 뇌의 대식세포다

미세아교세포는 뇌에 상주하는 선천면역세포입니다. 기능적으로 보면 대식세포와 상당히 비슷합니다. 평소에는 주변을 감시하면서 죽은 세포와 세포 파편을 제거하고, 필요하면 아밀로이드 베타도 탐식합니다.

따라서 미세아교세포가 활성화되는 것 자체가 나쁜 것은 아닙니다. 문제는 활성화가 지나치게 오래 지속될 때입니다. 미세아교세포는 강하게 활성화되면 IL-1β, TNF-α, IL-6 같은 염증성 사이토카인과 활성산소, nitric oxide를 만들어낼 수 있습니다. 아밀로이드 플라크 주변에서 이런 반응이 계속되면 신경세포와 시냅스가 손상될 가능성이 있습니다.

2000년 아키야마(H. Akiyama) 등의 대규모 리뷰는 당시까지의 complement, cytokine, microglia 연구를 종합하면서 신경염증(neuroinflammation)을 알츠하이머병의 중요한 병태생리 과정으로 정리했습니다. 하지만 당시에도 염증은 대부분 아밀로이드에 뒤따라오는 이차적인 현상으로 생각되었습니다. 그 생각을 바꾸는 데 LPS 연구가 중요한 역할을 했습니다.

LPS는 처음에는 단지 실험실에서 염증을 만드는 물질이었다

LPS(lipopolysaccharide)는 그람음성 세균의 외막을 구성하는 물질입니다. 대식세포를 매우 강하게 자극하기 때문에 면역학에서는 오래전부터 대표적인 염증 자극물질로 사용되었습니다. 신경면역 연구에서도 마찬가지였습니다. 연구자들은 배양한 미세아교세포에 LPS를 처리하고 어떤 사이토카인이 만들어지는지, 어떤 신호전달 경로가 활성화되는지를 연구했습니다.

따라서 초기의 알츠하이머 연구에서 LPS는 병의 원인이라기보다 미세아교세포를 활성화시키는 실험도구였습니다. 그러나 1998년 중요한 발견이 나옵니다.

1998년, LPS의 수용체 TLR4가 밝혀지다

브루스 보이틀러(Bruce Beutler) 연구진의 알렉산더 폴토락(Alexander Poltorak) 등은 LPS에 거의 반응하지 않는 생쥐를 연구하다가 그 원인이 Tlr4 유전자의 이상이라는 사실을 밝혔습니다. LPS를 인식하는 핵심 선천면역 수용체가 TLR4라는 사실이 밝혀진 것입니다. 이후 LPS 신호는 비교적 명확하게 정리되었습니다.

LPS → LBP/CD14/MD-2 → TLR4 → NF-κB 등 염증 신호 → TNF-α, IL-1β, IL-6

미세아교세포도 TLR4를 가지고 있습니다. 이제 LPS가 어떻게 뇌의 선천면역계를 자극하는지 분자 수준에서 설명할 수 있게 되었습니다.

더 흥미로운 점은 아밀로이드 베타 역시 Toll-like receptor 계통과 상호작용할 수 있다는 사실이 알려졌다는 것입니다. 아밀로이드와 LPS는 전혀 다른 물질이지만, 둘 모두 미세아교세포의 선천면역 반응을 자극할 수 있었습니다. 알츠하이머병을 단순한 단백질 축적 질환으로만 보기 어려워지기 시작했습니다.

2005년, 병든 뇌는 LPS에 더 크게 반응했다

LPS와 치매 연구에서 중요한 전환점 가운데 하나가 2005년 콜름 커닝햄(Colm Cunningham)과 휴 페리(Hugh Perry) 연구진의 실험입니다. 연구진은 이미 신경퇴행이 진행되고 있는 동물에게 LPS를 투여했습니다. 정상 동물과 비교했을 때 병든 뇌에서는 훨씬 강한 염증반응이 나타났습니다. 특히 IL-1β 반응이 크게 증가했고 신경세포 손상도 심해졌습니다.

여기에서 primed microglia라는 개념이 중요해졌습니다. 노화나 신경퇴행이 진행되면서 미세아교세포가 이미 예민해진 상태가 되면, 평소라면 큰 문제가 되지 않을 정도의 말초 염증 자극에도 과도하게 반응할 수 있다는 것입니다.

이 모델은 알츠하이머병과 LPS의 관계를 훨씬 현실적으로 설명했습니다. LPS가 뇌에 들어가 처음부터 알츠하이머병을 만드는 것이 아니라, 이미 노화되고 손상된 뇌가 전신의 염증 자극에 과민하게 반응하여 더 빠르게 악화될 수 있다는 것입니다.

2007년, Cani가 LPS의 공급원을 장에서 찾았다

그런데 한 가지 문제가 남았습니다. 패혈증이나 심한 감염이 없는 사람에게 LPS가 지속적으로 들어올 수 있을까 하는 문제였습니다. 이에 중요한 단서를 제공한 것이 2007년 파트리스 카니(Patrice Cani)와 레미 부르셀랭(Rémy Burcelin) 연구팀의 연구였습니다.

이들은 고지방식이를 먹인 생쥐에서 혈중 LPS가 낮은 수준으로 지속적으로 증가하는 것을 발견했고 이를 metabolic endotoxemia라고 불렀습니다. 패혈증에서처럼 LPS가 수십 배, 수백 배 증가한 것은 아니었습니다. 평상시보다 약 2~3배 높은 수준의 작은 증가였습니다. 그러나 이 낮은 농도의 LPS를 장기간 지속적으로 투여하자 지방조직 염증과 인슐린 저항성 같은 변화가 나타났습니다.

이 연구는 LPS의 출처를 감염에서 장내 미생물로 확장했습니다. 이전에는 감염 → LPS → 염증이었다면, 이제는 장내 미생물 → 장벽 통과 → 낮은 수준의 지속적 LPS → 만성 저강도 염증이라는 새로운 경로가 등장했습니다.

커닝햄(Cunningham)의 연구와 카니(Cani)의 연구를 연결하면 흥미로운 그림이 만들어집니다. 노화된 뇌에서는 microglia가 priming되어 있고, 장에서는 낮은 수준의 LPS가 지속적으로 들어올 수 있습니다. 두 조건이 동시에 존재한다면 노인의 뇌는 젊은 뇌보다 전신 염증의 영향을 훨씬 크게 받을 가능성이 있습니다.

2009년, 사람에서도 전신 염증과 치매 진행이 연결되다

2009년 클라이브 홈스(Clive Holmes), 콜름 커닝햄(Colm Cunningham), 휴 페리(Hugh Perry) 연구진은 알츠하이머 환자를 추적하면서 전신 염증과 인지기능 저하의 관계를 조사했습니다. 급성 전신 염증이 발생하거나 혈중 TNF-α가 높았던 환자에서 이후 인지기능이 더 빠르게 악화되는 경향이 나타났습니다.

이 연구는 LPS를 직접 측정한 것은 아닙니다. 그러나 중요한 의미가 있었습니다. 동물실험에서 제시된 전신 염증 → primed microglia → 신경퇴행 악화라는 경로가 사람에서도 작동할 가능성을 보여주었기 때문입니다.

알츠하이머병은 점점 뇌 안에서만 일어나는 질환으로 보기 어려워졌습니다. 몸 전체의 면역 상태가 뇌의 퇴행 속도에 영향을 줄 수 있다는 생각이 힘을 얻기 시작했습니다.

그리고 또 하나의 질문이 생겼다 — 아밀로이드는 왜 쌓이는가

알츠하이머병 연구에서는 오랫동안 아밀로이드가 왜 많이 만들어지는지가 중요한 문제였습니다. 그러나 산발성 알츠하이머병에서는 Aβ의 생성 증가보다 **제거 실패(clearance failure)**가 중요할 수 있다는 연구들이 나오기 시작했습니다.

뇌는 계속해서 대사산물과 단백질 찌꺼기를 만들어냅니다. 그렇다면 이것들은 어떻게 제거될까. 2012년 이 질문에 새로운 답이 등장했습니다.

2012년, 글림프계가 발견되다

제프리 일리프(Jeffrey Iliff)와 마이켄 네데르가르트(Maiken Nedergaard) 연구진은 생쥐의 뇌에서 뇌척수액(CSF)이 동맥 주변을 따라 뇌 안으로 들어가고, 뇌의 간질액과 교환된 뒤 정맥 주변을 따라 빠져나가는 흐름을 관찰했습니다. 이 과정에는 성상세포(astrocyte)의 말단에 풍부하게 존재하는 aquaporin-4, 즉 AQP4가 중요했습니다.

연구진은 이 경로를 glial cell과 lymphatic system을 합쳐 glymphatic system, 즉 글림프계라고 불렀습니다. AQP4가 없는 생쥐에서는 뇌 간질액의 용질 제거가 크게 감소했고 아밀로이드 베타의 제거도 느려졌습니다.

이 발견은 알츠하이머병을 보는 관점을 하나 더 추가했습니다. 아밀로이드가 쌓이는 이유는 너무 많이 만들기 때문일 수도 있지만, 제대로 치우지 못하기 때문일 수도 있습니다.

2013년, 잠을 잘 때 뇌가 더 잘 청소된다는 사실이 알려졌다

이듬해 네데르가르트(Maiken Nedergaard) 연구진은 Science에 더욱 유명한 연구를 발표했습니다. 생쥐가 잠들면 뇌의 세포 사이 공간이 증가하고 뇌척수액과 간질액의 교환이 활발해졌습니다. 이때 아밀로이드 베타의 제거 속도도 증가했습니다.

수면이 단순히 신경세포가 쉬는 시간이 아니라, 깨어 있는 동안 만들어진 대사산물을 제거하는 데 유리한 상태일 수 있다는 것입니다. 이 연구는 수면과 알츠하이머병을 연결하는 새로운 기전을 만들었습니다.

수면 부족 → 노폐물 제거 저하 → Aβ 축적 증가 가능성

물론 뇌의 아밀로이드 제거가 모두 글림프계에 의존하는 것은 아닙니다. BBB를 통한 운반, 효소적 분해, 미세아교세포의 탐식, 혈관주위 배출 경로 등이 함께 작동합니다. 그러나 글림프계의 발견으로 알츠하이머병의 중요한 질문은 **“아밀로이드가 얼마나 만들어지는가”**에서 **“아밀로이드를 얼마나 잘 치우는가”**까지 확장되었습니다.

2013년 TREM2가 염증가설을 한 단계 더 끌어올렸다

같은 시기에 알츠하이머병 연구에서는 또 하나의 큰 변화가 있었습니다. TREM2 유전자의 특정 변이가 알츠하이머병 위험을 크게 증가시킨다는 사실이 발견되었습니다. TREM2는 미세아교세포에 발현되는 선천면역 수용체입니다.

이 발견은 중요했습니다. 알츠하이머 뇌에 염증이 많다는 관찰만으로는 염증이 원인인지 결과인지 구분하기 어렵습니다. 그러나 미세아교세포의 기능을 조절하는 유전자의 변화가 알츠하이머 발병 위험 자체를 바꾼다면, 선천면역은 단순히 병에 뒤따라오는 반응이라고 보기 어려워집니다.

이후 알츠하이머 유전학에서는 TREM2 외에도 미세아교세포, 지질 처리, 탐식과 관련된 여러 유전자들이 중요하게 등장했습니다. 미세아교세포는 이제 알츠하이머 연구의 주변부가 아니라 중심에 놓이게 되었습니다.

노화된 뇌에서는 염증은 커지고 청소는 약해질 수 있다

여기까지의 역사를 하나로 모아보면 흥미로운 그림이 나옵니다.

젊고 건강한 뇌에서는 미세아교세포가 손상된 세포와 단백질 찌꺼기를 탐식합니다. 혈관과 BBB를 통한 배출도 작동합니다. 글림프계와 혈관주위 배출 경로도 대사 노폐물을 제거합니다.

그러나 노화가 진행되면 상황이 달라질 수 있습니다. 미세아교세포는 반복적인 자극에 의해 priming될 수 있습니다. BBB와 뇌혈관 기능도 변합니다. AQP4의 위치와 기능도 흐트러질 수 있으며 글림프계와 혈관주위 clearance가 저하될 가능성이 있습니다.

염증 자극에는 더 크게 반응하는데, 노폐물을 치우는 능력은 떨어지는 상태

가 만들어질 수 있습니다. 이 점이 알츠하이머병에서 노화가 가장 큰 위험요인인 이유를 이해하는 데 중요한 단서가 됩니다.

여기에 LPS가 들어오면 어떻게 될까

LPS를 알츠하이머병의 유일한 원인으로 볼 근거는 없습니다. 그러나 노화된 뇌에서 LPS가 어떤 의미를 가질 수 있는지는 비교적 분명하게 설명할 수 있습니다.

장내 그람음성균에서 유래한 LPS가 장벽을 넘어 혈액으로 들어올 수 있습니다. 간과 여러 방어체계가 상당 부분을 제거하지만, 일부 조건에서는 전신 저강도 염증이 증가할 수 있습니다.

노인의 뇌에서는 이미 미세아교세포가 priming되어 있을 수 있습니다. 이때 반복되는 말초 염증 자극은 미세아교세포의 염증반응을 과도하게 만들 수 있습니다. 동물실험에서는 LPS 자극이 Aβ 생성과 축적, tau phosphorylation, synaptic dysfunction, neuronal injury를 증가시키는 결과들도 보고되어 있습니다.

노화·대사질환·장벽 기능 저하 → LPS를 포함한 말초 염증 신호 증가 → primed microglia의 과도한 반응 → 신경염증 증가

동시에

노화·수면 장애·혈관 기능 저하 → glymphatic/perivascular clearance 저하 → Aβ·tau 제거 감소

두 경로가 함께 작동하면 염증은 증가하면서 청소는 감소하는 상태가 만들어집니다. 이것이 LPS와 글림프계를 함께 보아야 하는 이유입니다.

미세아교세포와 글림프계는 서로 다른 두 청소 시스템이다

쉽게 생각하면 뇌에는 서로 다른 종류의 청소 시스템이 있습니다.

• 미세아교세포: 직접 움직이며 세포 파편과 단백질을 먹는 세포성 청소 시스템
• 글림프계와 혈관주위 배출: 뇌의 유체 흐름을 이용해 용해된 노폐물을 밖으로 보내는 배수 시스템

여기에 BBB를 통한 운반과 단백질 분해효소까지 작동합니다. 알츠하이머병에서는 이 가운데 한 가지만 망가지는 것이 아닐 수 있습니다. 미세아교세포의 탐식 능력이 떨어지고 염증성 반응은 증가할 수 있습니다. 글림프계와 혈관 주변 clearance도 약해질 수 있습니다.

그 결과 제거되지 않은 Aβ와 손상된 세포들이 다시 미세아교세포를 자극하면서 염증을 지속시킬 수 있습니다. 염증과 노폐물 축적이 서로를 강화하는 악순환입니다.

알츠하이머병 연구의 질문은 계속 바뀌어 왔다

알츠하이머병의 역사를 보면 한 가지 가설이 다른 가설을 완전히 밀어낸 것은 아닙니다.

1. 처음에는 왜 Aβ와 tau가 쌓이는가가 중심이었습니다.
2. 그 다음에는 왜 플라크 주변에 면역세포가 모이는가라는 질문이 생겼습니다.
3. 이후 전신 염증이 왜 병의 진행 속도를 바꾸는가가 연구되었습니다.
4. 그리고 글림프계가 발견되면서 왜 뇌가 노폐물을 제대로 제거하지 못하는가라는 질문이 추가되었습니다.

현재는 이 문제들을 따로 떼어 보기보다 서로 연결하려는 방향으로 가고 있습니다.

현재의 염증가설

현재 알츠하이머병을 단순히 Aβ → tau → neuron death라는 한 방향의 경로로 설명하기는 어렵습니다. 오히려 다음과 같은 상호작용을 생각해야 합니다.

노화 → 장벽·혈관·BBB·글림프계 변화 → 말초 염증 증가 + 뇌 노폐물 제거 감소 → 미세아교세포 priming → Aβ·tau·세포 손상과 염증의 상호 증폭 → 시냅스 기능 저하와 신경세포 손실

이 과정에서 LPS는 중요한 후보 자극 가운데 하나입니다. 그러나 LPS가 알츠하이머병의 단일 원인이라고 할 수는 없습니다. LPS의 가장 설득력 있는 위치는 다음과 같습니다.

노화된 뇌의 선천면역계를 반복적으로 자극하여 이미 진행되고 있는 아밀로이드·타우 병리와 신경염증을 증폭시키는 말초 면역 신호

그리고 글림프계는 그 반대쪽을 설명합니다.

염증이 증가하는 동시에 뇌가 Aβ와 대사 노폐물을 치우는 능력까지 떨어지면 신경퇴행이 더욱 쉽게 진행될 수 있다.

결국 치매의 염증가설에서 중요한 것은 단순히 염증이 많다는 사실이 아닙니다. 노화된 뇌에서 면역반응은 과도해지고, 청소와 회복 기능은 떨어지는 방향으로 시스템 전체가 바뀐다는 것입니다.

LPS, 미세아교세포, 글림프계는 각각 다른 분야에서 발견되었지만, 지금은 이 하나의 문제를 서로 다른 방향에서 설명하고 있습니다.

함께 읽으면 좋은 전문 학술 문서

알츠하이머병 신경염증, LPS 미세아교세포 자극, 그리고 장-뇌 축에 관한 정밀 학술 분석은 다음 전문 문서에서 확인하실 수 있습니다.

참고문헌

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3. Akiyama H, Barger S, Barnum S, et al. Inflammation and Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging. 2000;21(3):383–421.

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