2007년 - Metabolic Endotoxemia: 장내 LPS가 비만과 인슐린 저항성을 일으킨다

Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance

Patrice D. Cani et al. · Diabetes · 2007 · Vol 56 · No 7 · pp. 1761-1772

고지방 식이가 혈중 LPS를 만성적으로 증가시키며, 이러한 낮은 수준의 내독소혈증이 비만과 인슐린 저항성을 유도한다는 것을 처음으로 체계적으로 입증한 논문.

대사성 내독소혈증이라는 개념의 탄생

2007년 Diabetes에 발표된 Cani 연구는 비만 연구의 질문 자체를 바꾼 전환점이었습니다. 연구팀은 비만과 인슐린 저항성을 단순한 에너지 과잉의 결과로만 보지 않고, 장내 미생물 유래 분자 신호가 대사 조절에 개입하는지 검증했습니다. 이 과정에서 제시된 핵심 개념이 바로 **대사성 내독소혈증(metabolic endotoxemia)**입니다.

고지방 식이가 혈중 LPS를 증가시킨다

연구진은 고지방 식이를 한 마우스에서 혈중 **LPS(lipopolysaccharide)**가 약 2~3배 증가하는 것을 관찰했습니다. 이 수치는 패혈증 수준의 고농도와는 거리가 멀지만, 중요한 점은 저농도 상승이 장기간 지속된다는 데 있습니다. 즉 급성 독성 반응이 아니라, 낮은 자극이 만성적으로 유지되면서 대사계에 지속적 염증 부담을 줄 수 있다는 가설이 실험적으로 제시되었습니다.

저농도 LPS만으로도 비만과 인슐린 저항성이 유도된다

연구진은 이 가설을 직접 시험했습니다. 마우스에 저용량 LPS를 만성 투여하자 체중 증가, 지방조직 염증, 인슐린 저항성, 공복혈당 상승이 함께 나타났습니다. 따라서 고지방 식이 자체가 없어도, “낮은 수준의 지속적 LPS 노출”만으로 대사 이상이 유도될 수 있음을 보여주었습니다.

TLR4–CD14 축의 역할

이 논문의 강점은 선천면역 수용체 축을 인과적으로 제시했다는 점입니다. LPS는 **TLR4(toll-like receptor 4)**를 통해 신호를 전달하며, 실제로 CD14 또는 TLR4 신호가 손상된 모델에서는 대사 이상이 현저히 약화되었습니다. 이는 단순 상관관계를 넘어, 장 유래 LPS → TLR4 신호 → 만성 저강도 염증 → 대사 이상이라는 연결고리를 실험적으로 지지합니다.

만성 저강도 염증의 분자적 기초

이 연구는 “만성 저강도 염증(chronic low-grade inflammation)” 개념을 분자 수준에서 구체화했습니다. 급성 염증이 짧고 강한 반응이라면, 대사성 내독소혈증은 약한 자극이 오래 지속되는 형태입니다. 그 결과 지방조직의 염증성 사이토카인은 증가하고 인슐린 신호전달은 억제됩니다. 이로써 비만과 제2형 당뇨병은 단순한 에너지 대사 이상이 아니라 **면역-대사 상호작용(immunometabolism)**의 문제라는 관점이 강화되었습니다.

장내 미생물과 대사질환을 연결하다

이 논문은 장내 미생물(gut microbiota)과 대사질환을 연결하는 연구 흐름을 크게 확장시켰습니다. 고지방 식이가 장 장벽 기능을 약화시키고 장 투과성(gut permeability)을 높여 LPS의 혈중 유입을 증가시킬 수 있다는 경로가 주목받았고, 이 맥락에서 “leaky gut”과 대사질환의 연결고리가 본격적으로 연구되기 시작했습니다. 이후 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 장 장벽 강화 전략 등 후속 개입 연구가 빠르게 늘어났습니다.

이 논문의 역사적 의미

이전에도 LPS와 염증의 관계는 잘 알려져 있었지만, 대부분 패혈증 같은 급성 고농도 상황에 초점이 맞춰져 있었습니다. Cani 연구팀은 LPS가 고농도일 필요가 없고, 저농도라도 만성적으로 지속되면 대사질환을 유도할 수 있으며, TLR4 신호가 면역 반응을 넘어 에너지 대사 조절에도 관여한다는 점을 제시했습니다. 이러한 관점은 오늘날 “대사성 염증(metaflammation)” 분야의 출발점으로 평가됩니다.

결론

2007년 Diabetes 논문은 대사성 내독소혈증이라는 패러다임을 제시했습니다. 고지방 식이로 혈중 LPS가 상승하고, 이 저강도·만성 자극이 TLR4 신호를 통해 염증을 유지하면서 비만과 인슐린 저항성을 촉진한다는 모델입니다. 이 연구는 비만을 단순 칼로리 문제로 보던 시각에서 벗어나, 면역과 대사가 긴밀히 연결된 시스템으로 이해하게 만든 핵심 연구입니다.