2016년 Neurology 논문: 알츠하이머병 뇌에서 LPS와 E. coli 분자의 검출

Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology

Xinhua Zhan, Boryana Stamova, Lee-Way Jin, Charles DeCarli, Brett Phinney, Frank R. Sharp · Neurology · 2016

알츠하이머병 환자 뇌에서 그람음성균 유래 LPS와 E. coli K99 단백질 및 DNA가 증가되어 있으며, LPS가 아밀로이드 베타와 공위치(colocalization)함을 보여준 인간 뇌 조직 연구.

왜 이 연구가 중요한가

알츠하이머병(Alzheimer disease, AD)은 전통적으로 아밀로이드 베타(amyloid-β) 축적과 타우 병리를 중심으로 설명되어 왔습니다. 그러나 감염과 전신 염증이 위험 요인일 수 있다는 역학적 근거가 축적되면서, “감염-염증 가설(infection-inflammation hypothesis)”이 다시 주목받고 있습니다.

2016년 Neurology에 발표된 Zhan 연구팀의 논문은 이 가설을 한 단계 앞으로 밀어냈습니다. 핵심은 단순한 추정이 아니라, 실제 인간 알츠하이머병 뇌 조직에서 그람음성균 유래 분자를 직접 검출했다는 점입니다.

연구 설계: 인간 사후 뇌 조직 분석

연구는 알츠하이머병 환자 24명과 연령을 맞춘 대조군 18명의 사후 뇌 조직을 비교하는 방식으로 진행되었습니다. 분석 부위는 측두엽 회색질(gray matter)과 전두엽 백질(white matter)이었고, 표적은 세 가지였습니다.
첫째는 리포폴리사카라이드(LPS), 둘째는 E. coli K99 pili 단백질, 셋째는 E. coli DNA였습니다. 연구진은 면역형광염색, 웨스턴 블롯, PCR 및 DNA 시퀀싱을 조합해 이를 확인했습니다.

핵심 결과 1: LPS와 K99 단백질은 AD에서 증가

웨스턴 블롯 분석 결과, E. coli K99 단백질은 알츠하이머병 회색질과 백질에서 대조군보다 유의하게 증가되어 있었습니다(p < 0.01).

LPS 역시 알츠하이머병 뇌에서 더 높은 수준으로 검출되었습니다. 특히 LPS는 AD 회색질 3/3, 백질 3/3에서 검출되었으며, 대조군 회색질에서는 검출되지 않았습니다.

이는 단순한 존재 여부를 넘어, 정량적 증가가 있다는 점에서 중요합니다.

핵심 결과 2: LPS는 아밀로이드 베타와 공위치한다

이 논문의 핵심은 면역형광 결과입니다. LPS는 알츠하이머병 뇌에서 아밀로이드 베타(Ab1-40/42)와 공위치(colocalization)했으며, 플라크 내부에 산재하거나 플라크 주변을 둘러싸는 형태, 그리고 혈관 주변 아밀로이드(perivascular amyloid)와 함께 존재하는 형태가 관찰되었습니다.

논문 7페이지 결과 부분에서도 “LPS colocalized with Ab1-40/42 in amyloid plaques and with perivascular Ab1-40/42 in all AD brains”라고 명확히 기술되어 있습니다.

즉, LPS는 단순히 뇌에 존재하는 것이 아니라, 병리학적 핵심 구조와 공간적으로 연결되어 있습니다.

핵심 결과 3: E. coli DNA도 확인됨

PCR로 E. coli glutamate decarboxylase B(gadB) 유전자를 증폭한 결과, 대조군과 AD 뇌 모두에서 해당 DNA가 검출되었습니다. 시퀀싱 결과, 다수 샘플에서 E. coli 서열과 100% 일치하는 결과가 확인되었습니다.

이는 단순한 항체 교차반응 가능성을 보완하는 분자생물학적 증거입니다.

기전적 해석: 어떻게 뇌까지 도달했을까

논문은 가능한 경로도 제시합니다. 장내 그람음성균(E. coli 등) 유래 LPS가 말초에서 단핵구(monocyte)를 통해 뇌로 이동했을 가능성, 혈뇌장벽(blood-brain barrier) 손상으로 침투했을 가능성, 그리고 요로감염 같은 다른 감염원이 원천일 가능성입니다. 저자들은 이를 “장-뇌 연결(gut-to-brain connection)”의 한 사례로 해석합니다.

중요한 한계

이 연구는 인과관계를 증명하지는 못합니다. 논문에서도 “bacterial molecules are a cause or consequence of the injury”를 구분할 수 없다고 명시합니다.

또한 부검 조직을 사용했기 때문에 오염 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다. 다만, 저자들은 멸균 처리와 조직 중심부 샘플링 등으로 이를 최소화했다고 설명합니다.

정리: 무시할 수 없는 ‘염증 증폭 신호’

이 논문이 남긴 메시지는 분명합니다. 알츠하이머병 뇌에서 LPS와 E. coli 관련 분자가 증가해 있고, LPS는 아밀로이드 베타와 공간적으로 밀접하게 연관되어 있으며, 이 결론이 분자적·조직학적·유전학적 근거로 동시에 뒷받침된다는 점입니다.
따라서 LPS는 단순한 동반 현상으로만 보기 어렵고, 최소한 병리 진행을 증폭시킬 수 있는 염증성 조절 인자일 가능성을 고려할 근거가 충분합니다.

알츠하이머병을 “뇌 내부 단백질 질환”으로만 보던 시각에서, “전신 염증과 미생물 요인이 관여하는 복합 질환”으로 확장하게 만든 논문이라는 점에서, 개인적으로도 상당히 인상적인 연구라고 생각됩니다.

참고문헌

Zhan, Xinhua, et al. “Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology.” Neurology, vol. 87, no. 22, 2016, pp. 2324–2332. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003391
Erickson, Michelle A., et al. “Lipopolysaccharide impairs amyloid beta efflux from brain.” Journal of Neuroinflammation, vol. 9, 2012, p. 150. https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-150
Holmes, Clive, and John Butchart. “Systemic inflammation and Alzheimer’s disease.” Biochemical Society Transactions, vol. 39, 2011, pp. 898–901. https://doi.org/10.1042/BST0390898