LDL에서 플라크 파열까지 — LPS와 심혈관질환의 역사

처음에는 콜레스테롤이 전부인 것처럼 보였다

20세기 심혈관질환 연구의 중심에는 콜레스테롤이 있었습니다.

1913년 니콜라이 아니치코프(Nikolai Anitschkow)의 토끼 실험 이후 콜레스테롤과 죽상동맥경화의 관계가 연구되기 시작했고, 프레이밍햄 연구를 비롯한 역학 연구는 혈중 콜레스테롤과 관상동맥질환 위험의 관계를 보여주었습니다.

1970~1980년대에는 마이클 브라운(Michael Brown)과 조지프 골드스타인(Joseph Goldstein)의 LDL 수용체 연구를 통해 LDL 대사의 세포생물학도 밝혀졌습니다. 이어 스타틴이 등장했고, 1994년 4S 연구에서는 LDL을 크게 낮추자 심근경색과 관상동맥 사망뿐 아니라 전체 사망률까지 감소했습니다.

이 시점까지의 이야기는 비교적 단순했습니다.

LDL이 높다 → 동맥벽에 콜레스테롤이 쌓인다 → 혈관이 좁아진다 → 심근경색이 발생한다.

그러나 임상현장에서 이상한 문제가 하나 발견되었습니다. 심근경색을 일으키는 환자의 관상동맥을 조사해보니, 반드시 가장 심하게 좁아진 혈관에서 사건이 발생하는 것은 아니었습니다. 동맥경화의 양만으로는 심근경색을 충분히 설명할 수 없었습니다.

1980~1990년대 — “얼마나 좁은가”보다 “왜 터지는가”

1980년대 후반부터 관상동맥 조영술과 병리학 연구가 축적되면서 중요한 사실이 알려졌습니다. 심근경색 직전에 존재하던 병변이 반드시 심한 협착을 보였던 것은 아니었습니다. 비교적 크지 않은 플라크도 갑자기 파열되면서 혈전을 만들고 급성 심근경색을 일으킬 수 있었습니다. 이후 치료의 관심은 단순한 협착 정도에서 플라크의 안정성으로 이동하기 시작했습니다.

1990년대 피터 리비(Peter Libby)와 여러 병리학자들은 이 과정에서 염증에 주목했습니다. 플라크 안에는 단순히 콜레스테롤만 들어 있는 것이 아니었습니다. 대식세포와 T세포를 비롯한 면역세포가 많이 존재했고, 특히 파열되기 쉬운 플라크에서는 염증세포가 증가해 있었습니다.

1994년 갈리스(Zorina Galis)와 리비(Peter Libby) 연구진은 사람의 취약한 죽상경화 플라크 부위에서 matrix metalloproteinase, 즉 MMP의 발현과 기질 분해활성이 증가되어 있음을 보고했습니다. MMP가 증가하면 플라크를 덮고 있는 섬유성 피막의 콜라겐이 분해될 수 있습니다.

이 발견은 심근경색의 기전을 바라보는 관점을 바꾸었습니다. 문제는 단순히 플라크가 커지는 것이 아니었습니다. 플라크 안에서 염증이 강해지고, 섬유성 피막이 약해지고, 결국 플라크가 터지는 과정이 중요했습니다.

1995~2002년 — ‘취약성 플라크’라는 개념이 자리 잡다

1995년 이후 리비(Peter Libby), 팔크(Erling Falk), 푸스터(Valentin Fuster) 등의 연구를 통해 급성 관상동맥증후군은 점차 다음과 같이 설명되기 시작했습니다.

1. LDL이 축적되면서 플라크가 형성됩니다.
2. 플라크 안으로 대식세포가 들어옵니다.
3. 대식세포의 염증 반응이 강해지면 MMP와 같은 단백질분해효소가 증가합니다.
4. 콜라겐이 분해되면서 fibrous cap이 얇아집니다.
5. 피막이 파열되면 플라크 내부의 조직인자(tissue factor)가 혈액과 만나고 혈전이 급격히 만들어집니다.
6. 그 결과 관상동맥이 갑자기 막히면서 심근경색이 발생합니다.

2002년 피터 리비(Peter Libby)는 Nature의 유명한 리뷰에서 이러한 연구들을 정리하면서 죽상동맥경화를 단순한 지질 저장 질환이 아니라 만성 염증성 질환으로 설명했습니다. 그는 염증이 초기 동맥경화뿐 아니라 플라크 파열과 혈전이라는 후기 합병증에도 관여한다고 정리했습니다.

같은 해 대니얼 스타인버그(Daniel Steinberg)는 이 논쟁을 매우 적절하게 정리했습니다. 죽상동맥경화는 콜레스테롤 질환이냐 염증 질환이냐의 문제가 아니라 둘 다라는 것입니다.

이때부터 중요한 질문이 하나 생겼습니다.

플라크 안의 대식세포를 지속적으로 자극하는 것은 무엇인가?

1998년 — LPS를 인식하는 수용체 TLR4가 발견되다

이 질문에 답할 수 있는 중요한 발견이 심혈관 분야가 아닌 선천면역학에서 나왔습니다. 세균의 LPS는 이미 오래전부터 강력한 염증 유발물질로 알려져 있었습니다. 그러나 세포가 LPS를 정확히 어떤 수용체로 인식하는지는 오랫동안 밝혀지지 않았습니다.

1998년 알렉산더 폴토락(Alexander Poltorak)과 브루스 보이틀러(Bruce Beutler) 연구진은 LPS에 거의 반응하지 않는 생쥐를 조사했습니다. 그 결과 이 생쥐의 Tlr4 유전자에 돌연변이 또는 결손이 있다는 사실을 발견했습니다. LPS의 핵심 인식 수용체가 TLR4라는 사실이 밝혀진 것입니다.

이 발견은 심혈관 연구에도 새로운 길을 열었습니다. 대식세포는 TLR4를 많이 가지고 있습니다. 따라서 플라크에 존재하는 대식세포가 세균 유래 LPS에 노출된다면 강한 염증반응을 일으킬 수 있다는 기전적 설명이 가능해졌습니다.

LPS는 더 이상 단순한 패혈증 독소만이 아니었습니다. 만성적인 낮은 수준의 선천면역 자극이 혈관 염증에 영향을 줄 수 있는가라는 새로운 질문이 등장했습니다.

1999년 — 사람의 혈중 endotoxin과 심혈관질환이 연결되다

바로 다음 해인 1999년 흥미로운 임상 연구가 발표되었습니다. 비더만(Christoph Wiedermann)과 키힐(Stefan Kiechl) 연구진은 오스트리아의 Bruneck Study 참가자 516명을 대상으로 혈중 endotoxin 농도를 측정하고 약 5년 동안 경동맥 죽상동맥경화의 진행을 추적했습니다.

혈중 endotoxin이 높은 사람에서는 새로운 죽상동맥경화 병변이 발생할 위험이 높았습니다. 특히 endotoxin 농도가 상위 10%에 해당하는 사람들은 사건 위험이 약 세 배 높았습니다.

당시 연구자들의 관심은 주로 만성 감염에 있었습니다. 치주질환, 호흡기 감염, Chlamydia pneumoniae 같은 감염이 왜 심혈관 위험과 연결되는지를 설명하려 했습니다. LPS는 여러 그람음성균이 공통적으로 가지고 있기 때문에 특정 세균 하나가 아니라 세균 유래 선천면역 자극 자체가 중요한 것은 아닐까 하는 생각이 가능해졌습니다.

그러나 당시에는 혈중 LPS가 도대체 어디에서 지속적으로 들어오는지 명확하지 않았습니다.

2000년대 초 — TLR4와 플라크 염증이 연결되다

TLR4가 발견된 뒤에는 동물모델 연구가 빠르게 진행되었습니다. ApoE 결핍 생쥐와 같은 죽상동맥경화 모델에서 TLR4 또는 그 하위 신호전달 단백질 MyD88을 제거하면 죽상경화 병변과 대식세포 침윤이 줄어드는 결과들이 보고되었습니다.

이 결과는 선천면역 수용체가 죽상경화와 플라크 염증에 실제로 관여한다는 중요한 근거였습니다. 다만 이 연구에는 중요한 한계가 있었습니다. TLR4를 자극하는 것은 LPS만이 아니기 때문입니다. 손상된 조직에서 나오는 여러 DAMP와 산화지질도 TLR 계통과 상호작용할 수 있습니다.

따라서 TLR4가 중요하다 = LPS가 모든 원인이다라고 말할 수는 없었습니다. LPS는 여러 TLR4 자극 가운데 하나로 보아야 했습니다.

2007년 — Cani가 LPS의 출처에 새로운 답을 제시하다

2007년 파트리스 카니(Patrice Cani)와 레미 부르셀랭(Rémy Burcelin) 연구팀은 Diabetes에 중요한 논문을 발표했습니다. 연구의 주제는 심혈관질환이 아니라 비만과 당뇨였습니다. 그러나 이 연구는 LPS 연구의 방향 자체를 크게 바꾸었습니다.

연구진은 고지방식이를 먹인 생쥐에서 혈중 LPS 농도가 약 2~3배 지속적으로 증가하는 것을 발견했습니다. 패혈증에서 나타나는 엄청난 농도의 LPS가 아니라, 매우 낮은 수준이지만 지속적으로 증가한 LPS였습니다. 연구진은 이를 metabolic endotoxemia라고 불렀습니다.

더 중요한 실험도 있었습니다. 정상 생쥐에게 낮은 농도의 LPS를 4주간 지속적으로 투여했더니 지방조직 염증, 인슐린 저항성, 체중 증가 같은 변화가 나타났습니다.

이 논문은 LPS의 출처를 감염에서 장내 미생물로 넓혔습니다. 이전까지는 감염 → LPS → 염증이었다면, 이제는 장내 미생물 → 낮은 수준의 지속적인 LPS 유입 → 만성 저강도 염증이라는 새로운 경로가 등장했습니다.

심혈관 연구자 입장에서는 매우 흥미로운 변화였습니다. 심혈관질환 환자에게 반드시 세균 감염이 없어도 LPS에 반복적으로 노출될 가능성이 생겼기 때문입니다.

두 연구의 흐름이 만나기 시작하다

여기서 두 개의 독립된 연구 역사가 만나게 됩니다. 한쪽에서는 심혈관 연구자들이 플라크 파열의 핵심에는 대식세포와 염증이 있다는 사실을 밝혀가고 있었습니다. 다른 한쪽에서는 면역·대사 연구자들이 장내 미생물에서 유래한 LPS가 낮은 농도로 지속적으로 선천면역계를 자극할 수 있다는 사실을 연구하기 시작했습니다.

두 연구를 합치면 자연스럽게 하나의 질문이 생깁니다.

장으로부터 지속적으로 유입되는 LPS가 이미 존재하는 죽상경화 플라크의 대식세포를 자극한다면 플라크를 더 불안정하게 만들 수 있지 않을까?

이때부터 LPS를 동맥경화의 최초 원인이라기보다 플라크의 염증성과 불안정성을 증가시키는 요인으로 보는 것이 훨씬 자연스러워집니다.

LPS와 플라크 안정성

플라크의 안정성에서 중요한 것은 섬유성 피막입니다. 평활근세포가 만들어내는 콜라겐은 플라크를 덮고 있는 피막을 강하게 유지합니다. 반대로 활성화된 대식세포는 TNF-α, IL-1β 같은 염증성 사이토카인과 MMP를 분비합니다. 이러한 반응은 콜라겐 합성을 방해하고 이미 존재하는 콜라겐을 분해하여 fibrous cap을 약하게 만들 수 있습니다.

LPS가 TLR4를 통해 대식세포를 강하게 활성화한다는 점을 고려하면 다음과 같은 경로가 가능합니다.

LPS → TLR4 → 대식세포 활성 → 사이토카인·MMP 증가 → fibrous cap 약화

플라크가 파열된 이후에는 또 다른 문제가 생깁니다. 대식세포와 단핵구의 염증 활성은 tissue factor 발현도 증가시킬 수 있습니다. 플라크 내부의 tissue factor가 혈액에 노출되면 응고계가 빠르게 활성화되어 혈전이 형성됩니다. 염증은 따라서 플라크 파열과 혈전 형성 양쪽에 모두 관여할 수 있습니다.

리비(Peter Libby)가 2002년에 정리한 죽상동맥경화의 염증 모델도 바로 이러한 방향이었습니다.

2017년 CANTOS — 염증이 단순한 동반자가 아니었다

하지만 여기에는 오랫동안 근본적인 문제가 있었습니다. 플라크에 염증이 많다는 사실만으로 염증이 심혈관 사건의 원인이라고 말할 수는 없습니다. 염증은 단순히 죽상동맥경화가 심하기 때문에 함께 증가한 결과일 수도 있습니다.

이 문제에 중요한 답을 준 연구가 2017년 CANTOS입니다. 폴 리드커(Paul Ridker) 연구진은 과거 심근경색이 있었고 hsCRP가 높은 환자 10,061명을 대상으로 IL-1β를 차단하는 canakinumab을 투여했습니다. 이 약은 LDL 콜레스테롤을 낮추지 않았습니다. 그럼에도 일부 용량에서 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망으로 구성된 주요 심혈관 사건이 감소했습니다.

CANTOS가 LPS를 연구한 것은 아닙니다. 하지만 역사적으로 매우 중요합니다. 콜레스테롤을 건드리지 않고 염증만 낮춰도 심혈관 사건이 감소할 수 있다는 사실을 임상시험으로 보여주었기 때문입니다. 1990년대 병리학자들이 관찰했던 플라크 염증이 단순한 구경꾼이 아니라 실제 치료 표적일 수 있다는 사실이 확인된 것입니다.

그러면 LPS는 어디에 위치하는가

이제 역사를 다시 보면 LPS의 위치가 명확해집니다. LPS가 LDL을 대신하는 새로운 심혈관질환 원인은 아닙니다. LDL이 죽상경화의 형성에 핵심적인 역할을 한다는 증거는 매우 강합니다.

LPS가 들어가는 곳은 그 다음 단계입니다. LDL이 오랫동안 플라크를 형성한 뒤, 그 플라크가 안정하게 남을 것인지 불안정해질 것인지 결정하는 염증 환경입니다.

역사적인 흐름을 간단히 정리하면 다음과 같습니다.

• 1913~1990년대: LDL과 콜레스테롤이 플라크 형성의 핵심이라는 사실이 확립됩니다.
• 1980~1990년대: 심근경색은 가장 좁은 혈관에서 반드시 발생하지 않는다는 사실이 알려집니다.
• 1990년대: 리비(Peter Libby), 팔크(Erling Falk), 푸스터(Valentin Fuster) 등의 연구를 통해 plaque rupture와 inflammation이 급성 심근경색의 핵심으로 부상합니다.
• 1994년: 취약성 플라크에서 MMP와 matrix degradation이 증가한다는 연구가 나옵니다.
• 1998년: 브루스 보이틀러(Bruce Beutler) 연구진이 TLR4가 LPS를 인식하는 핵심 수용체임을 밝힙니다.
• 1999년: Bruneck Study에서 사람의 혈중 endotoxin과 죽상동맥경화·심혈관 위험의 연관성이 보고됩니다.

• 2000년대 초: TLR4/MyD88와 죽상동맥경화 염증의 관계가 동물모델에서 확인됩니다.

• 2007년: 파트리스 카니(Patrice Cani)가 metabolic endotoxemia라는 개념을 제시하면서 장내 미생물이 만성적인 LPS 공급원이 될 가능성이 등장합니다.
• 2017년: CANTOS가 LDL과 독립적으로 염증을 낮추는 것만으로 심혈관 사건을 줄일 수 있음을 보여줍니다.

현재 LPS는 죽상동맥경화의 최초 원인이라기보다 다음과 같은 경로의 후보 인자로 연구되고 있습니다:

장에서 유래할 수 있는 지속적인 선천면역 자극 → TLR4 → 대식세포 염증 → MMP·tissue factor → plaque instability와 atherothrombosis

콜레스테롤 다음에 염증이 보이기 시작했다

심혈관질환 연구의 역사는 한 이론이 틀리고 다른 이론이 이를 대신한 역사가 아닙니다. 콜레스테롤 연구가 먼저 플라크가 왜 생기는가를 설명했습니다. 플라크 파열 연구는 왜 갑자기 심근경색이 발생하는가를 설명하기 시작했습니다. 면역학은 그 플라크가 왜 불안정해지는지를 설명하는 데 도움을 주었습니다. 그리고 LPS 연구는 그 염증을 외부에서 지속적으로 자극할 수 있는 요인 가운데 하나를 제시했습니다.

그래서 LDL과 LPS의 관계는 경쟁 관계가 아닙니다. 한 문장으로 정리하면 다음과 같습니다.

LDL은 플라크가 만들어지는 토대를 제공하고, 염증은 그 플라크가 터질 가능성을 바꾸며, LPS는 그 염증을 자극할 수 있는 선천면역 신호 중 하나입니다.

이 관점에서 LPS의 심혈관 연구는 아직 완결된 이야기는 아닙니다. CANTOS는 염증의 인과적 중요성을 보여주었지만, 사람에서 장 유래 LPS를 낮추면 플라크가 안정화되고 심근경색이 감소한다는 대규모 임상시험은 아직 없습니다.

따라서 현재 가장 정확한 위치는 명확합니다. LPS는 LDL을 대체하는 이론이 아니라, LDL로 만들어진 플라크의 염증과 불안정성을 설명하기 위해 연구되고 있는 선천면역 경로입니다.

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