TLR4–MyD88 신호와 동맥경화: Michelsen et al., 2004 PNAS 연구로 본 선천면역의 역할

동맥경화는 염증 질환인가

동맥경화는 단순한 지질 축적 질환이 아니라, 만성 염증 질환으로 이해되고 있습니다. 혈관 내피 아래에 지질이 축적되고, 단핵구와 T세포가 침윤하며, 다양한 염증 유전자가 활성화되는 과정이 병태생리의 핵심입니다.

특히 톨유사수용체 4(Toll-like receptor 4, TLR4)는 세균의 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 인식하는 대표적 선천면역 수용체입니다. TLR4는 어댑터 단백질인 마이엘로이드 분화 인자 88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)을 통해 핵인자 카파B(nuclear factor kappa B, NF-κB)를 활성화하고, 염증성 사이토카인 발현을 유도합니다.

그렇다면 이 신호축은 실제로 동맥경화 병변 형성에 필수적일까요? 이를 유전학적으로 검증한 대표 연구가 바로 Michelsen 등(2004)입니다.

왜 ApoE 결핍 모델을 사용하는가

이 논문을 이해하려면 먼저 아포지단백 E(apolipoprotein E, ApoE) 결핍 모델의 의미를 알아야 합니다.

ApoE는 잔여 지단백(remnant lipoprotein)의 제거에 필수적인 단백질입니다. ApoE가 결핍되면 혈중 콜레스테롤이 크게 상승하고, 마우스는 자연적으로 죽상경화 병변을 형성합니다. 심지어 고지방 식이를 하지 않아도 병변이 발생합니다.

실험적으로 ApoE 결핍 모델을 사용하는 이유는, 병변이 빠르고 재현성 있게 형성되며 고지혈증이라는 배경을 일정하게 유지할 수 있고, 그 위에서 특정 염증 유전자의 기여도를 분리해 평가할 수 있기 때문입니다. 즉, ApoE 결핍은 동맥경화가 잘 생기는 플랫폼을 제공하고, 그 위에서 TLR4나 MyD88의 역할을 정밀하게 분석할 수 있게 해줍니다.

연구 설계: 이중 결핍 마우스 모델

연구진은 ApoE−/− 마우스에 TLR4 또는 MyD88 결핍을 추가한 이중 결핍(double knockout) 마우스를 제작했습니다. 모든 마우스는 고콜레스테롤 식이를 6개월간 섭취했습니다.

중요한 점은, MyD88 또는 TLR4 결핍이 혈중 총 콜레스테롤이나 지질 프로파일에 영향을 주지 않았다는 것입니다. 즉, 지질 수치는 동일한 상태에서 염증 신호만 제거한 모델이었습니다.

주요 결과 1: 병변 면적의 유의한 감소

대동맥 전체를 Oil red O로 염색해 병변 면적을 정량 분석한 결과, ApoE−/−/MyD88−/− 마우스에서는 병변 면적이 약 57% 감소했고 ApoE−/−/TLR4−/− 마우스에서도 약 24% 감소했습니다. 이는 고콜레스테롤 상태가 유지되더라도 선천면역 신호를 차단하면 병변이 현저히 줄어든다는 것을 의미합니다.

주요 결과 2: 플라크 구성의 변화

병변의 양뿐 아니라 질적 변화도 관찰되었습니다.

MyD88 결핍 마우스에서는 플라크 내 지질 함량이 감소했고, 대식세포 침윤은 약 75% 감소했으며, 염증 효소 COX-2 발현도 감소했습니다. 이는 단순히 병변 면적이 줄어든 것을 넘어, 플라크의 질적 특성이 더 안정적인 방향으로 바뀌었음을 시사합니다.

주요 결과 3: 전신 염증의 감소

MyD88 결핍 마우스에서는 IL-12p40과 MCP-1 같은 친염증성 사이토카인 수치가 유의하게 감소했습니다.

또한 MyD88 결핍 내피세포는 최소 변형 LDL(minimally modified LDL, MM-LDL)에 대한 백혈구 부착 반응이 감소했습니다. 이는 초기 병변 형성의 핵심 단계인 백혈구–내피세포 상호작용이 억제되었음을 의미합니다.

LPS–TLR4–염증 축의 병태생리적 의미

TLR4는 LPS의 대표적 수용체입니다. 따라서 본 연구는 고지혈증이라는 1차 자극 위에 TLR4-MyD88 매개 염증 신호가 더해질 때 동맥경화 병변이 가속화된다는 결론을 뒷받침합니다. 즉, 선천면역 신호는 단순 동반 현상이 아니라 병인적 기여자(pathogenic contributor)입니다.

이 연구의 의의

이 논문은 동맥경화가 단순 지질 질환이 아니라 선천면역 기반 염증 질환이라는 개념을 유전학적으로 입증한 연구입니다. 특히 지질 상태는 그대로 두고 염증 신호만 제거해도 병변이 감소한다는 점이 핵심이며, 이는 LPS-TLR4-MyD88 축이 동맥경화의 기전적 연결 고리임을 뒷받침합니다. 동시에 향후 TLR 신호 억제가 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.

참고문헌

Michelsen, Kathrin S., et al. “Lack of Toll-like Receptor 4 or Myeloid Differentiation Factor 88 Reduces Atherosclerosis and Alters Plaque Phenotype in Mice Deficient in Apolipoprotein E.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 29, 2004, pp. 10679–10684. https://doi.org/10.1073/pnas.0403249101

Ross, Russell. “Atherosclerosis—An Inflammatory Disease.” New England Journal of Medicine, vol. 340, no. 2, 1999, pp. 115–126. https://doi.org/10.1056/NEJM199901143400207

Libby, Peter. “Inflammation in Atherosclerosis.” Nature, vol. 420, 2002, pp. 868–874. https://doi.org/10.1038/nature01323