CANTOS - 2017년 CANTOS 임상: 콜레스테롤을 낮추지 않고 염증만 낮춰도 심혈관 사건이 줄어들까

JUPITER 다음 질문

JUPITER 임상은 LDL 콜레스테롤이 높지 않지만 hs-CRP가 높은 사람에게 rosuvastatin을 투여했을 때 심혈관 사건이 줄어드는지를 물었습니다. 결과는 긍정적이었습니다. 하지만 JUPITER에는 해석상의 중요한 한계가 있었습니다.

Rosuvastatin은 hs-CRP만 낮춘 것이 아니라 LDL 콜레스테롤도 크게 낮췄습니다. 그래서 JUPITER만으로는 심혈관 사건 감소가 LDL 감소 때문인지, 염증 감소 때문인지, 아니면 둘이 함께 작용한 결과인지 완전히 분리하기 어렵습니다.

CANTOS는 바로 그 다음 질문을 던졌습니다.

LDL을 낮추지 않고 염증 경로만 낮춰도 심혈관 사건이 줄어들까?

이 질문이 중요한 이유는 죽상동맥경화를 단순한 지질 축적 질환이 아니라, 지질과 염증이 함께 만드는 만성 혈관 질환으로 볼 수 있는지를 임상적으로 시험했기 때문입니다.

canakinumab은 어떤 약인가

Canakinumab은 IL-1β를 표적으로 하는 단클론항체입니다. IL-1β는 선천면역 세포가 염증유발물질을 만났을 때, 가장 먼저 나오는 사이토카인의 하나로, 염증 반응을 증폭시키는 중요한 사이토카인이고, 그 아래쪽으로 IL-6, CRP 같은 염증 축이 이어질 수 있습니다.

여기서도 JUPITER의 rosuvastatin과 비슷하게, 약물 자체의 허가와 새로운 적응증을 구분해야 합니다. CANTOS는 canakinumab이라는 신약을 처음 허가받기 위한 임상이 아니었습니다. Canakinumab은 2009년에 Ilaris라는 상품명으로 cryopyrin-associated periodic syndromes, 즉 CAPS 치료제로 먼저 허가된 약이었습니다. CAPS에는 familial cold autoinflammatory syndrome과 Muckle-Wells syndrome 같은 희귀 자가염증질환이 포함됩니다.

따라서 CANTOS는 "canakinumab이 약으로 쓸 수 있는가"를 처음 묻는 연구가 아니라, 이미 IL-1β 의존 자가염증질환 치료제로 허가된 항체를 죽상동맥경화성 심혈관질환 예방이라는 전혀 다른 영역으로 확장할 수 있는지를 본 임상이었습니다.

류마티스 관절염과도 구분할 필요가 있습니다. Canakinumab은 류마티스 관절염에서도 연구된 적이 있지만, 류마티스 관절염 치료의 중심 표적은 역사적으로 TNF, IL-6, JAK 경로 쪽으로 이동했습니다. IL-1β 억제가 류마티스 관절염 치료의 주류가 되지는 못했습니다. 그래서 canakinumab을 "류마티스 관절염 약을 심혈관질환에 써본 것"으로 이해하면 조금 빗나갑니다. 더 정확히는 "희귀 자가염증질환에서 검증된 IL-1β 항체를 혈관 염증 가설에 적용한 것"입니다.

스타틴은 LDL을 낮추면서 동시에 염증 표지도 낮출 수 있습니다. 반면 canakinumab은 지질강하제가 아닙니다. LDL 콜레스테롤을 낮추기 위해 개발된 약이 아니라, 특정 염증 경로를 억제하는 생물학적 제제입니다.

그래서 CANTOS는 스타틴 연구와 성격이 다릅니다. CANTOS의 의미는 "새로운 고지혈증 약"을 시험했다는 데 있지 않습니다. 오히려 LDL을 거의 건드리지 않고 염증 경로를 억제했을 때도 죽상동맥경화성 사건이 줄어드는지를 본 연구였습니다.

연구 대상자: hs-CRP가 높은 심근경색 경험자

CANTOS의 대상자는 이전 심근경색 병력이 있는 안정된 환자였습니다. 여기에 중요한 조건이 하나 더 붙었습니다. hs-CRP가 2 mg/L 이상이어야 했습니다.

즉 이 연구는 모든 심근경색 환자를 대상으로 한 것이 아니라, 표준 치료 이후에도 염증 반응이 남아 있는 사람을 골라낸 연구였습니다.

대상자는 총 10,061명이었고, canakinumab 50 mg, 150 mg, 300 mg 또는 위약을 3개월마다 피하주사로 투여받았습니다. 주요 평가 변수는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 사망을 합친 복합 사건이었습니다.

이 설계만 보아도 JUPITER와 CANTOS의 차이가 보입니다. JUPITER는 1차 예방에 가까운 연구였고, CANTOS는 이전 심근경색이 있는 2차 예방 연구였습니다. JUPITER는 스타틴을 사용했고, CANTOS는 IL-1β 억제제를 사용했습니다. 그러나 둘 다 hs-CRP를 중요한 선별 기준으로 삼았습니다.

결과: LDL은 그대로, 염증은 낮아지고, 사건은 줄었다

CANTOS에서 canakinumab은 hs-CRP를 낮췄습니다. 반면 LDL 콜레스테롤 수치는 의미 있게 바꾸지 않았습니다. 이것이 CANTOS의 가장 중요한 지점입니다.

150 mg 용량에서는 주요 심혈관 사건이 위약보다 유의하게 감소했습니다. 즉, LDL을 낮추지 않고도 염증 경로를 억제하면 심혈관 사건이 줄어들 수 있다는 결과가 나온 것입니다.

이 결과는 죽상동맥경화의 염증 가설을 강하게 지지했습니다. 그동안 염증은 위험을 반영하는 표지자인지, 실제로 치료 표적이 될 수 있는지 논쟁이 있었습니다. CANTOS는 적어도 IL-1β-IL-6-CRP 축을 겨냥한 항염증 치료가 사건 감소로 이어질 수 있음을 보여주었습니다.

그 IL-1β 축은 어디서 켜지는가

CANTOS가 더 흥미로운 이유는 여기서 한 단계 더 질문을 밀어붙이게 만들기 때문입니다. Canakinumab은 IL-1β를 막았습니다. 그렇다면 죽상동맥경화에서 IL-1β 축은 왜 계속 켜져 있었을까요?

이 질문에 답할 때 LPS를 떠올릴 수 있습니다. 다만 여기서 LPS는 좁은 의미의 그람음성균 외막 성분 하나만이 아니라, 더 넓게는 PAMP와 DAMP가 선천면역 수용체를 반복적으로 자극하는 상황의 대표 예로 보는 것이 안전합니다.

PAMP는 미생물에서 유래한 패턴입니다. LPS, flagellin, bacterial DNA, beta-glucan 같은 물질이 여기에 들어갑니다. DAMP는 손상된 자기 조직에서 나오는 위험 신호입니다. 죽상동맥경화 맥락에서는 cholesterol crystal, 산화 LDL, HMGB1, ATP, mitochondrial DNA 같은 신호가 후보가 될 수 있습니다.

IL-1β는 이런 PAMP/DAMP 신호와 잘 연결됩니다. 보통 TLR4 같은 PRR 자극은 NF-κB 경로를 통해 pro-IL-1β를 만들고, cholesterol crystal이나 대사 스트레스는 inflammasome을 통해 pro-IL-1β를 성숙한 IL-1β로 자르게 만들 수 있습니다. 이 아래쪽으로 IL-6와 CRP가 이어집니다.

따라서 CANTOS는 "만성 혈관 염증의 원인이 LPS다"를 직접 증명한 임상이 아닙니다. 연구는 LPS를 측정하거나 원인으로 검증하지 않았습니다. 그러나 CANTOS는 PAMP/DAMP-PRR-inflammasome-IL-1β 축이 죽상동맥경화성 사건에서 임상적으로 의미 있는 축이라는 점을 강하게 보여줍니다.

이 지점에서 장내 유래 LPS, 대사성 endotoxemia, 식후 지질 운반체, 비만과 인슐린 저항성은 모두 upstream 후보로 다시 읽힐 수 있습니다. 즉, 문제는 "LPS 하나가 원인인가"가 아니라, 지질이 많은 혈관 환경과 반복되는 선천면역 자극이 어떻게 IL-1β 축을 계속 켜놓는가입니다.

하지만 전체 사망률은 줄지 않았다

CANTOS를 과장해서 읽으면 안 됩니다. 이 연구에서 전체 사망률은 유의하게 감소하지 않았습니다.

또한 canakinumab은 면역 억제 효과를 갖는 약입니다. CANTOS에서는 치명적 감염 위험 증가가 관찰되었습니다. 이것은 매우 중요한 한계입니다. 혈관 염증을 낮추는 것은 매력적이지만, 면역 반응을 낮추는 약은 감염이라는 대가를 만들 수 있습니다.

따라서 CANTOS는 "염증을 낮추면 무조건 좋다"는 연구가 아닙니다. 더 정확히는 "특정 염증 경로를 낮추면 심혈관 사건이 줄어들 수 있지만, 그 치료가 널리 쓰이려면 안전성, 비용, 대상자 선별이 함께 해결되어야 한다"는 연구입니다.

왜 canakinumab은 스타틴처럼 널리 쓰이지 않았을까

CANTOS는 과학적으로 매우 중요했지만, canakinumab이 스타틴처럼 대중적 심혈관 예방약이 되지는 못했습니다.

이유는 분명합니다. 첫째, 약이 매우 비쌉니다. 둘째, 주사제입니다. 셋째, 치명적 감염 위험이 있습니다. 넷째, 전체 사망률 감소가 분명하지 않았습니다. 다섯째, 이미 스타틴, 혈압 치료, 항혈소판 치료, 금연, 당뇨 관리처럼 더 검증되고 실용적인 전략이 존재합니다.

그래서 CANTOS의 임상적 의미와 과학적 의미는 구분해야 합니다.

임상적으로 canakinumab은 죽상동맥경화 예방의 보편적 약이 되지 못했습니다. 그러나 과학적으로 CANTOS는 죽상동맥경화가 지질 질환이면서 동시에 염증 질환이라는 사실을 강하게 뒷받침했습니다.

JUPITER와 CANTOS를 함께 읽는 법

JUPITER와 CANTOS는 서로 이어지는 이야기입니다.

JUPITER는 LDL이 높지 않지만 hs-CRP가 높은 사람에게 스타틴을 썼을 때 사건이 줄어드는지를 보여주었습니다. 하지만 스타틴은 LDL과 염증 표지를 모두 낮췄기 때문에, 어떤 효과가 더 중요한지 분리하기 어려웠습니다.

CANTOS는 이 질문을 더 날카롭게 만들었습니다. LDL을 거의 바꾸지 않고 IL-1β 염증 경로를 낮췄는데도 심혈관 사건이 줄었습니다.

따라서 두 연구를 함께 읽으면 이런 결론에 도달합니다.

죽상동맥경화는 LDL만의 문제도 아니고, 염증만의 문제도 아니다. LDL은 혈관 벽에 위험한 물질적 부담을 만들고, 염증은 그 부담을 불안정한 병변과 임상 사건으로 밀어붙이는 힘이 될 수 있다.

이 문장이 스타틴과 항염증 임상을 함께 이해하는 가장 좋은 출발점입니다.

정리

CANTOS는 hs-CRP가 높은 이전 심근경색 환자를 대상으로, canakinumab이 심혈관 사건을 줄일 수 있는지 검증한 임상입니다.

그 결과 LDL 콜레스테롤을 낮추지 않고도 hs-CRP를 낮추고 주요 심혈관 사건을 줄일 수 있음을 보여주었습니다. 이 점에서 CANTOS는 죽상동맥경화의 염증 가설을 임상적으로 지지한 결정적인 연구입니다.

하지만 canakinumab은 스타틴처럼 널리 쓰이는 예방약이 되지는 못했습니다. 감염 위험, 비용, 주사제라는 현실적 한계가 있었고, 전체 사망률 감소도 명확하지 않았기 때문입니다.

그래서 CANTOS의 가장 중요한 메시지는 약 자체보다 질병 이해에 있습니다.

죽상동맥경화는 콜레스테롤이 쌓이는 병이지만, 그 축적이 임상 사건으로 이어지는 과정에는 염증이 깊게 관여합니다. LDL을 낮추는 치료와 염증을 낮추는 치료는 서로 반대가 아니라, 같은 혈관 질환을 다른 방향에서 바라보는 접근입니다.

참고문헌

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