1986년 Miescher·von Fliedner 연구: 고형암 TIL 기능 저하의 정량적 증거

Functional properties of tumor-infiltrating and blood lymphocytes in patients with solid tumors: effects of tumor cells and their supernatants on proliferative responses of lymphocytes

S. Miescher, T. L. Whiteside, S. Carrel, V. von Fliedner · Journal of Immunology · 1986 · Vol 136 · No 5 · pp. 1899-1907

고형암 환자 22례에서 TIL의 증식·클론형성 반응 저하를 정량화하고, 종양세포 및 상층액이 정상 PBL 반응성까지 떨어뜨릴 수 있음을 보여준 초기 임상 면역학 연구.

왜 이 논문이 중요했는가

1977년과 1985년 연구들은 종양침윤림프구(TIL)가 약해 보인다는 관찰을 제시했습니다.
1986년 Miescher-Whiteside-Carrel-von Fliedner 논문은 이 현상을 더 구체적으로 분해했습니다.

핵심 질문은 세 가지였습니다.

TIL은 IL-2 신호에 실제로 반응하는가
미토젠 자극(PHA/ConA/TPA)에 증식하는가
종양세포 또는 종양 상층액이 림프구 반응 자체를 떨어뜨리는가

연구 개요

대상: 사람 고형암 22례에서 분리한 TIL
비교군: 같은 환자의 말초혈 림프구(PBL)
주요 분석: IL-2 반응성, 미토젠 반응, mixed lymphocyte culture, limiting dilution 기반 클론형성

핵심 결과

1) IL-2R 발현과 IL-2 반응은 소수에서만 확인

초록 기준으로 22례 중 3례(대장암 1, 폐암 2)에서만 TIL의 일부(약 3-10%)가 IL-2 receptor를 발현했고, 외인성 IL-2에 증식 반응을 보였습니다.
대부분의 TIL에서는 IL-2R 발현이 뚜렷하지 않았고 IL-2 반응도 약했습니다.

2) TIL은 미토젠 반응이 전반적으로 저하

대부분의 종양에서 TIL은 PHA, ConA, TPA 자극에 대해 자가 PBL보다 유의하게 낮은 증식 반응을 보였습니다(초록: p < 0.01).

3) 단일세포 수준에서도 클론형성 능력 감소

limiting-dilution microculture에서 PHA 반응성 증식 빈도는 정상 PBL-T(대략 0.46-1.0)보다 TIL에서 매우 낮았습니다(보고된 3개 TIL 준비: 0, 0.005, 0.01).

4) 종양세포/상층액은 정상 PBL 반응도 약화

정상 PBL을 종양세포 또는 종양 상층액과 함께 배양하면 미토젠 반응성과 클론형성 빈도가 떨어졌습니다(초록 예시: 0.147 vs 0.863).
이 결과는 종양 환경 유래 인자가 림프구 기능을 억제할 수 있다는 해석을 지지합니다.

해석 포인트

이 논문은 "TIL이 종양 안에서 약해져 있다"는 관찰을 넘어서,
종양세포와 종양 상층액 자체가 림프구 기능 저하를 유도할 수 있다는 방향을 임상 데이터로 제시했습니다.

즉, 문제는 T세포가 원래 약해서라기보다, 종양 환경이 반응성을 꺼버리는 조건을 만든다는 모델에 가깝습니다.

일반인을 위한 요약

암 조직 안의 면역세포는 겉으로 존재해도, 실제로는 잘 증식하지 못하거나 신호에 반응하지 못할 수 있습니다.
1986년 이 연구는 종양세포와 그 주변 액체 환경이 면역세포 기능을 직접 약화시킬 수 있음을 보여준 초기 근거입니다.

Miescher S, Whiteside TL, Carrel S, von Fliedner V. Functional properties of tumor-infiltrating and blood lymphocytes in patients with solid tumors: effects of tumor cells and their supernatants on proliferative responses of lymphocytes. J Immunol. 1986;136(5):1899-1907. PMID: 2936812.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2936812/
Holmes EC. Immunology of Tumor Infiltrating Lymphocytes. Ann Surg. 1985;201(2):158-163. PMID: 3155935.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3155935/
Miescher S, Whiteside TL, Moretta L, von Fliedner V. Clonal and frequency analyses of tumor-infiltrating T lymphocytes from human solid tumors. J Immunol. 1987;138(11):4004-4011. PMID: 3108380.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3108380/