1977년 종양특이 CTL 라인의 확립 – 입양세포치료의 문이 열리다

Long term culture of tumour-specific cytotoxic T cells

Gillis S, Smith KA · Nature · 1977 · Vol 268 · pp. 154–156

종양특이 세포독성 T림프구(CTL) 라인을 시험관 내에서 장기간 배양·유지하는 데 최초로 성공한 연구.

1970년대, 풀리지 않던 질문

1970년대 중반까지 종양면역학에는 두 가지 근본적인 질문이 남아 있었습니다.

첫째, 특정 종양 항원을 인식하는 T세포가 실제로 존재하는가.
둘째, 그런 T세포를 시험관 내에서 장기간 유지할 수 있는가.

당시의 통념은 비관적이었습니다. T세포는 배양하면 몇 차례 분열 후 기능을 잃고 사멸한다고 여겨졌기 때문입니다. 따라서 항원특이 세포독성 T림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)를 안정적인 세포 라인으로 확립하는 일은 거의 불가능한 목표처럼 보였습니다.

이 통념을 뒤집은 연구가 1977년 발표됩니다. 연구를 수행한 인물은 다트머스 의대의 Steven Gillis와 Kendall A. Smith였습니다.

장기 배양의 열쇠: T세포 성장 인자

이 연구의 핵심은 “조건배지(conditioned medium)”였습니다.

연구진은 Con-A(concanavalin A)로 자극한 마우스 비장세포의 배양 상청액을 이용했습니다. 이 상청액에는 T세포 증식을 촉진하는 활성 인자가 포함되어 있었습니다. 당시에는 이를 T세포 성장인자(T cell growth factor, TCGF)라고 불렀으며, 이후 **인터루킨-2(Interleukin-2, IL-2)**로 명명됩니다.

이 성장 인자를 공급하면 T세포가 장기간 생존하고 반복 증식할 수 있다는 사실이 확인되었습니다. 이것이 CTL 장기배양의 결정적 기술적 돌파구였습니다.

종양 표적 CTL의 선택적 증폭

연구진은 종양 세포와 림프구를 함께 배양하는 혼합종양림프구배양(Mixed Tumor Lymphocyte Culture, MTLC) 접근을 활용했습니다. 반복적인 항원 자극과 성장 인자 공급을 병행하자, 종양 세포를 인식하는 CTL이 선택적으로 증폭되었습니다.

그 결과, 종양 표적 세포에 대해 강한 세포용해 활성을 보이는 CTL을 4개월 이상 유지하는 데 성공했습니다. 이는 당시 기준으로 매우 획기적인 결과였습니다.

중요한 점은, 이 CTL이 특정 표적 세포에 대해서만 선택적으로 반응했다는 것입니다. 이는 항원특이적 인식이 실제로 기능적 수준에서 작동하고 있음을 보여주는 실험적 증거였습니다.

무엇이 혁신이었는가

이 연구가 갖는 의미는 단순히 “T세포를 오래 키웠다”는 데 있지 않습니다.

첫째, 항원특이 CTL이 실제로 존재함을 명확히 입증했습니다.
둘째, 적절한 성장 인자를 공급하면 CTL을 장기간 유지·확대할 수 있음을 보여주었습니다.
셋째, 항원특이 T세포를 선택적으로 증폭하는 기술적 기반을 마련했습니다.

이는 이후 단일 CTL 클론 분리 연구(1979년)로 이어졌고, “하나의 T세포 클론이 하나의 항원을 인식한다”는 원리를 실험적으로 확립하는 데 기여했습니다.

IL-2 발견과의 연결

켄달 스미스는 이후 연구에서 T세포 성장 인자를 정제하고 특성화했으며, 이는 인터루킨-2(IL-2)로 확립되었습니다. IL-2는 T세포 증식과 생존에 필수적인 사이토카인임이 밝혀졌습니다.

이 발견은 1980~1990년대 고용량 IL-2 치료, 종양침윤림프구(TIL) 치료, 그리고 다양한 세포치료 전략의 생물학적 토대를 제공했습니다.

입양세포치료의 문이 열리다

오늘날 입양세포치료(Adoptive Cell Therapy, ACT)는 환자의 T세포를 체외에서 증폭하거나 유전자 조작을 통해 강화한 뒤 다시 환자에게 투여하는 치료 전략을 의미합니다.

종양침윤림프구 치료, T세포 수용체(TCR) 유전자 전달 치료, 그리고 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료는 모두 이 개념 위에 세워져 있습니다.

1977년의 CTL 장기배양 성공은 “항원특이 T세포를 시험관에서 만들어낼 수 있다”는 사실을 처음으로 실증한 사건이었으며, 현대 면역세포치료의 기술적 출발점으로 평가됩니다.

일반인을 위한 요약

1977년, 연구자들은 암세포를 공격하는 T세포를 시험관에서 4개월 이상 계속 자라게 하는 데 성공했습니다. 이전까지는 T세포를 오래 배양하는 것이 거의 불가능하다고 여겨졌기 때문에, 이는 면역학의 통념을 뒤집는 발견이었습니다.

이 발견 덕분에 환자의 면역세포를 체외에서 증폭해 다시 주입하는 치료법, 즉 입양세포치료와 오늘날의 CAR-T 치료가 가능해졌습니다. 1977년의 이 연구는 현대 면역항암치료 역사의 중요한 전환점으로 남아 있습니다.

참고문헌

Gillis, S., and Smith, K. A. “Long term culture of tumour-specific cytotoxic T cells.” Nature 268:154–156, 1977. https://doi.org/10.1038/268154a0
Gillis, S., and Smith, K. A. “In vitro generation of tumor-specific cytotoxic lymphocytes: Secondary allogeneic mixed tumor lymphocyte culture of normal murine spleen cells.” Journal of Experimental Medicine 146(2):468–482, 1977. https://doi.org/10.1084/jem.146.2.468
Baker, P. E., Gillis, S., and Smith, K. A. “Monoclonal cytolytic T-cell lines.” Journal of Experimental Medicine 149(1):273–278, 1979. https://doi.org/10.1084/jem.149.1.273
Smith, K. A. “Revisiting the first long-term culture of antigen-specific cytotoxic T cells.” Frontiers in Immunology 5:202, 2014.
Rosenberg, S. A. “Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy.” Nature Reviews Cancer 8:299–308, 2008.