1985년 Holmes 논문: 종양침윤림프구(TIL)는 왜 기능을 잃는가

Immunology of Tumor Infiltrating Lymphocytes

E. C. Holmes · Annals of Surgery · 1985

폐암 환자에서 종양침윤림프구(TIL)는 말초혈 림프구(PBL)와 표현형은 유사하지만 증식능·세포독성이 현저히 억제되어 있으며, 종양 미세환경이 면역세포 기능을 국소적으로 마비시킬 수 있음을 정량적으로 보여준 고전 연구.

말초혈 림프구는 종양 내부를 반영하는가

1980년대 초반 종양면역학은 하나의 혼란 속에 있었습니다. 종양 항원에 대한 면역반응은 혈액에서 종종 관찰되었지만, 이러한 반응이 환자의 예후와 일관되게 연결되지는 않았습니다. 말초혈 림프구(Peripheral Blood Lymphocytes, PBL)의 활성은 측정 가능했지만, 실제 종양은 계속 자라고 있었습니다.

E. Carmack Holmes는 이 모순을 해결하기 위해 질문을 바꾸었습니다. 혈액 속 림프구가 아니라 종양과 직접 상호작용하는 종양침윤림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TIL)를 분석해야 한다는 것이었습니다.

표현형은 거의 동일했다

먼저 TIL과 PBL의 세포 표면표지자를 비교했습니다.

Table 1. Surface Markers by Rosettes (per cent)

	E (T-cell)	EAC (B-cell)
TIL (n=30)	27.3 ± 2.7	12.0 ± 2.6
PBL (n=23)	32.5 ± 3.3	8.6 ± 2.8

T세포와 B세포의 비율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다.

단클론항체 분석에서도 helper T세포, suppressor T세포, NK 세포 비율은 두 집단 사이에 큰 차이가 없었습니다. 즉, 종양 속 림프구는 겉보기에는 정상적인 면역세포 집단이었습니다.

문제는 숫자가 아니라 기능이었습니다.

증식과 세포독성의 극적 저하

Holmes는 MLC–CML 분석을 통해 림프구의 증식 능력과 세포독성을 평가했습니다.

Table 3. Functional Activity in MLC–CML (Per cent Control)

	MLC	CML
TIL (n=24)	6.5 ± 2	13.8 ± 5.9
PBL (n=20)	77.9 ± 15.3	88.8 ± 11

TIL의 증식 능력은 정상 대비 6.5% 수준에 불과했고, 세포독성은 13.8% 수준이었습니다. 반면 PBL은 각각 77.9%와 88.8%의 활성을 보였습니다. 두 지표 모두 군 간 차이가 유의했습니다(p < 0.005).

이 결과는 하나의 분명한 사실을 보여줍니다.

종양 속 T세포는 존재하지만 거의 작동하지 않습니다.

MLC(Mixed Lymphocyte Culture), CML (Cell-Mediated Lysis)

NK 세포 기능의 선택적 결함

자연살해세포(NK cell) 분석에서도 유사한 경향이 관찰되었습니다.

Table 4. NK Activity (⁵¹Cr Release)

	Per cent Cytotoxicity
TIL (n=33)	6.6 ± 1.2
PBL (n=13)	26.3 ± 3.0

TIL의 NK 세포 활성은 현저히 감소해 있었습니다(p < 0.001).

그러나 단일세포 분석에서는 결합(binding)과 단일 표적 살상 능력은 유지되어 있었습니다. 이는 NK 세포의 수나 표적 인식 능력은 유지되지만, 전체적인 용해 효율이나 반복 살상 능력이 감소했을 가능성을 시사합니다. Holmes는 이를 “recycling capacity”의 손상으로 설명했습니다.

종양 미세환경의 억제 효과

이 연구의 가장 중요한 결론은 명확합니다. 종양 내부의 미세환경(microenvironment)이 림프구 기능을 억제한다는 것입니다. 같은 환자의 혈액 속 림프구는 정상적으로 반응하지만, 종양 속으로 들어간 림프구는 기능적으로 마비된 상태가 됩니다.

이는 전신적 면역결핍이 아니라 국소적 억제 환경을 의미합니다.

BCG 주입이 보여준 가역성

Holmes는 종양에 BCG(bacillus Calmette-Guérin)를 직접 주입하는 실험도 수행했습니다.

Table 7. Effect of BCG Injection on MLC–CML

	MLC (%)	CML (%)
BCG/TIL (n=11)	23.2 ± 7	22.1 ± 13.1
TIL (n=24)	6.5 ± 2.0	13.8 ± 5.9

BCG 주입 후 TIL의 증식능과 세포독성이 증가했습니다.

Table 8. Effect of BCG Injection on NK Activity (⁵¹Cr Release)

	Per cent ⁵¹Cr Release
TIL-BCG (n=4)	24.8 ± 8.3
TIL (n=3)	5.7 ± 4.7
PBL (n=4)	36.5 ± 7.9

특히 NK 기능의 회복이 두드러졌습니다.

흥미롭게도 같은 환자 내에서 BCG를 주입하지 않은 종양은 여전히 억제 상태를 유지했습니다. 이는 억제가 전신적 현상이 아니라 종양 국소 환경에 의해 결정된다는 점을 강하게 시사합니다.

이 논문의 역사적 의미

Holmes의 1985년 연구는 면역관문억제제나 분자 기전을 제시한 논문은 아닙니다. 그러나 종양 내부 면역 억제가 실제 인간 고형암에서 정량적으로 존재함을 명확히 보여준 연구였습니다.

이 논문 이후 질문은 바뀝니다.

면역반응이 존재하는가라는 질문에서, 왜 종양 내부에서는 면역이 작동하지 않는가라는 질문으로 이동합니다.

종양 속 T세포는 약한 것이 아니라 억제된 상태일 수 있습니다. 그리고 그 억제는 가역적일 수 있습니다.

이 통찰은 훗날 면역관문억제제와 TIL 세포치료 전략의 토대가 됩니다.

1985년 Holmes의 논문은 바로 그 전환점 한가운데에 위치한 고전입니다.

참고문헌

Holmes, E. C. “Immunology of Tumor Infiltrating Lymphocytes.” Annals of Surgery, vol. 201, no. 2, 1985, pp. 158–163. 논문 링크