2003년 - PD-1은 ICOS를 억제하지만 CD28은 충분히 억제하지 못한다

PD-1은 모든 보조자극을 동일하게 억제하는가

2002년 Carter와 Carreno는 PD-1 경로가 IL-2 생성을 억제함으로써 T세포 증식을 차단한다는 사실을 밝혔습니다. 하지만 T세포의 활성 화력은 TCR 신호 단독이 아니라 다양한 보조자극(Co-stimulation)에 의해 결정됩니다. 특히 강력한 '가속 페달'인 CD28과, 분화 및 유지를 돕는 ICOS는 구조적으로 유사하면서도 기능적 위계가 다릅니다. 연구팀은 PD-1이 이 두 가지 서로 다른 가속 신호를 어느 정도의 강도로 제어할 수 있는지 확인하고자 했습니다.

ICOS와 CD28을 정면으로 비교하다

연구팀은 실험의 정밀도를 높이기 위해 항원제시세포(APC)를 배제하고 정제된 인간 CD4⁺ T세포만을 사용했습니다. anti-CD3로 TCR을 자극하면서, 동시에 ICOS-L 또는 CD28 항체를 통해 각각의 보조자극을 제공했습니다. 여기에 PD-L1 신호를 추가하여, 세 신호가 충돌했을 때 T세포 내부에서 어떤 결과가 도출되는지 사이토카인 생성량(ELISA)과 세포 분열(CFSE)을 통해 정량적으로 분석했습니다.

ICOS 경로는 PD-1에 의해 완전히 제압되다

실험 결과, ICOS 보조자극을 받은 T세포는 PD-1 신호가 가해지자마자 무력화되었습니다. IL-2 생성이 급격히 감소했고, T세포의 증식은 거의 완전히 멈췄습니다. 이는 ICOS가 유도하는 비교적 낮은 수준의 활성 신호로는 PD-1이라는 브레이크를 이겨낼 수 없음을 의미합니다. 즉, **상대적으로 약한 보조자극 경로는 PD-1 억제에 매우 취약(Vulnerable)**했습니다.

CD28 경로는 PD-1의 억제를 '압도'하다

반면 CD28 보조자극 조건에서는 전혀 다른 양상이 나타났습니다. PD-L1 신호가 주어졌음에도 불구하고, T세포의 활성 감소는 매우 제한적이었습니다. CD28은 PD-1의 방해를 뚫고 여전히 상당량의 IL-2를 분비했으며, 세포 분열(CFSE) 역시 거의 정상적으로 진행되었습니다. 강력한 가속 신호인 CD28이 PD-1의 억제 신호를 **상쇄(Override)**하거나 압도해 버린 것입니다.

차이의 중심: IL-2 생산의 임계값(Threshold)

분석 결과, 이 차이를 가른 핵심은 IL-2의 생성량이었습니다. CD28은 태생적으로 막대한 양의 IL-2를 생성하도록 설계되어 있어, PD-1이 일부 신호를 차단하더라도 증식에 필요한 최소 임계값을 쉽게 넘길 수 있었습니다. 반면, ICOS는 적은 양의 IL-2를 유도하기 때문에 PD-1의 개입만으로도 즉시 임계값 아래로 떨어졌습니다. 결국 PD-1은 무차별적인 억제자가 아니라, **세포 내부의 에너지(IL-2) 상태에 따라 억제 강도가 결정되는 '조건 의존적 조절자'**임이 밝혀졌습니다.

과학적 의미: PD-1 억제의 상대성

이 연구는 PD-1이 모든 보조자극을 평등하게 차단한다는 단순한 고정관념을 깨뜨렸습니다.

1. ICOS처럼 IL-2 유도 능력이 낮은 경로는 PD-1에 의해 쉽게 통제됩니다.

2. CD28처럼 강력한 신호는 PD-1의 억제를 뚫고 면역 반응을 지속시킬 수 있습니다.

이러한 발견은 현대 종양면역학에서 매우 중요한 통찰을 제공합니다. 암세포 주위에서 CD28 신호가 결핍된 T세포가 왜 유독 PD-1에 의해 쉽게 무력화되는지, 그리고 왜 PD-1 차단 치료의 성공이 CD28 신호의 복구와 직결되는지를 설명하는 기초 과학적 근거가 되기 때문입니다.

일반인을 위한 요약

• 메커니즘: PD-1은 IL-2 전사를 억제함으로써 작용한다.

• 상호작용: 보조자극의 강도(CD28 > ICOS)에 따라 PD-1의 억제 효능이 결정된다.

• 결론: PD-1은 활성화 에너지가 낮은 T세포를 우선적으로 잠재우는 '스마트 브레이크'다.

참고문헌

• Carter LL, Carreno BM. PD-1: inhibitory regulator of lymphocyte activation. J Immunol. 2003;170(4):1340–1346.
• Hutloff A et al. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature. 1999;397:263–266.
• Keir ME et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677–704.

ICOS란 무엇인가

ICOS(Inducible Co-Stimulator)는 이름 그대로 활성화 후 유도되는 보조자극 수용체입니다. 구조적으로는 CD28 계열에 속하며, 세포 외 도메인은 CD28과 유사하지만 세포 내 신호 전달 특성은 분명히 구별됩니다. ICOS는 1999년 Hutloff 등에 의해 처음 보고되었으며, CD28과 구조적 상동성을 가지면서도 기능적으로는 다른 보조자극 경로를 형성한다는 점이 강조되었습니다.

CD28이 나이브 T세포의 초기 활성화에 필수적인 보조자극이라면, ICOS는 이미 활성화된 T세포에서 발현이 증가하며 후기 단계의 기능 조절에 관여하는 수용체입니다. 즉 CD28은 ‘출발 신호’에 가깝고, ICOS는 ‘확장과 방향 조절 신호’에 더 가깝습니다.

ICOS의 발현 특성

ICOS는 휴지기 T세포에서는 거의 발현되지 않습니다. TCR 자극이 일어나고 CD28 신호가 제공되면 ICOS 발현이 유도됩니다. 따라서 ICOS는 2차 반응, 즉 재자극 환경이나 염증 미세환경에서 더 중요한 역할을 합니다.

리간드는 ICOS-L(B7-H2, CD275)이며, 주로 항원제시세포(APC)에서 발현됩니다. 이 상호작용은 CD28–B7 축과는 다른 기능적 결과를 만들어냅니다.

ICOS 신호의 기능적 특징

ICOS의 가장 중요한 특징은 IL-2 생성이 상대적으로 약하다는 점입니다. CD28 보조자극은 강력한 IL-2 생산을 유도하지만, ICOS는 IL-2보다는 IL-4, IL-10, IL-21 같은 다른 사이토카인 생산과 더 밀접하게 연결됩니다. 특히 T follicular helper(Tfh) 세포 분화와 B세포 도움 기능에 중요한 역할을 합니다.

즉, CD28이 증식 중심의 보조자극이라면, ICOS는 분화와 기능적 조율 중심의 보조자극에 가깝습니다.

PD-1과 ICOS의 관계가 중요한 이유

Carter와 Carreno의 2003년 논문에서 ICOS가 의미를 갖는 이유는 바로 이 점입니다. ICOS 경로는 CD28에 비해 IL-2 생성량이 낮기 때문에, PD-1이 IL-2 축을 억제할 경우 그 영향이 훨씬 크게 나타납니다.

다시 말해,

• CD28 경로 → 높은 IL-2 → PD-1 억제 일부 상쇄

• ICOS 경로 → 낮은 IL-2 → PD-1 억제에 취약

이 차이가 실험에서 관찰된 선택적 억제의 분자적 배경이 됩니다.

면역학적 의미

ICOS는 단순히 CD28의 보조적 수용체가 아닙니다. CD28 이후 단계에서 T세포 반응의 질적 방향을 조정하는 중요한 조절자입니다. 특히 항체 반응, 생식 중심 반응(germinal center reaction), Tfh 세포 유지에 필수적입니다.

따라서 PD-1이 ICOS 신호를 강하게 억제한다는 사실은 단순히 증식 억제를 의미하는 것이 아니라, 체액성 면역의 조절과도 직접적으로 연결되는 결과입니다.