1992년 - PD-1의 발견: 면역 억제 수용체 시대의 시작

1992년, 또 하나의 ‘브레이크’가 등장하다

1990년대 초반 면역학은 중요한 질문에 직면해 있었습니다.

T세포는 왜 활성화된 뒤 일부는 살아남고 일부는 사멸하는가.
면역 반응이 끝난 뒤, 어떻게 균형이 회복되는가.

이 문제는 프로그램된 세포사(programmed cell death)와 면역 항상성(homeostasis)을 이해하는 핵심이었습니다.

교토대학교의 Tasuku Honjo 연구팀은 활성화 유도 세포사(activation-induced cell death) 과정에서 특이적으로 발현되는 유전자를 찾기 위해 subtractive hybridization 기법을 사용했습니다.

그 결과, 완전히 새로운 면역 억제 수용체가 세상에 등장했습니다. 그 이름이 바로 PD-1(Programmed Death-1)입니다.

실험 전략: 감산 스크리닝으로 새로운 유전자 찾기

연구팀은 두 종류의 림프구 모델을 비교했습니다.

• PMA + ionomycin으로 세포사가 유도된 T세포주

• 항-IgM(anti-IgM)으로 자극된 B세포주

두 모델은 서로 다른 방식으로 자극되었지만, 공통적으로 “활성화 후 변화하는 림프구”라는 특징을 공유했습니다.

감산 스크리닝을 통해 공통적으로 증가하는 mRNA를 선별했고, 기존 유전자와 상동성이 낮은 새로운 후보를 확인했습니다.

염기서열 분석 결과, 해당 유전자는 단일 Ig V-like 도메인을 가진 면역글로불린 슈퍼패밀리(immunoglobulin superfamily)의 새로운 구성원이었습니다.

연구팀은 이 유전자가 세포사 조건에서 유도된다는 점에 착안해 Programmed Death-1, 즉 PD-1이라 명명했습니다.

실험 결과: 새로운 Ig V-유사 단백질의 규명

1992년 논문은 세 가지 핵심 결과를 제시했습니다.

첫째, PD-1은 단일 Ig V-like 구조를 가진 새로운 막단백질로 확인되었습니다.

둘째, PD-1 mRNA는 세포사 유도 조건과 B세포 활성화 조건에서 증가했습니다.

셋째, PD-1은 기존의 CD28 계열 수용체와는 구별되는 독립된 패밀리로 보였습니다.

흥미로운 점은 당시 연구자들이 PD-1을 “세포사 관련 분자”로 해석했다는 것입니다. 아직 면역 억제 수용체라는 개념은 명확히 정립되지 않은 상태였습니다.

이후 밝혀진 진짜 역할

이 발견은 이후 면역학의 흐름을 바꾸게 됩니다.

1998년 PD-1 결손 마우스 연구에서 자가면역 질환이 발생한다는 사실이 보고되면서, PD-1이 단순한 세포사 분자가 아니라 면역 억제 수용체임이 분명해졌습니다.

2000년대 초에는 PD-L1과 PD-L2라는 리간드가 발견되며 PD-1/PD-L1 축이 확립되었습니다.

그리고 이 축은 결국 펨브롤리주맙(pembrolizumab, 제품명 키트루다[Keytruda])과 같은 항-PD-1 항체 치료로 이어졌습니다.

과학적 의의: 면역 항상성의 또 다른 축

PD-1의 발견은 세 가지 점에서 중요합니다.

첫째, 면역 억제 수용체가 CTLA-4 외에도 존재한다는 사실을 보여주었습니다.

둘째, 면역 반응의 종료는 단순한 소멸이 아니라 적극적인 음성 조절 기전에 의해 이루어진다는 점을 강조했습니다.

셋째, 만성 감염과 종양 환경에서 T세포 탈진(T-cell exhaustion)을 설명하는 분자적 기반을 마련했습니다.

PD-1은 이후 암, 만성 바이러스 감염, 자가면역 질환 연구의 중심 분자로 자리 잡았습니다.

일반인을 위한 정리

1992년, Honjo 연구팀은 세포사 조건에서 증가하는 유전자를 찾다가 새로운 단백질 하나를 발견했습니다.

그들은 이를 PD-1이라고 이름 붙였습니다.

처음에는 세포사 관련 분자로 여겨졌지만, 훗날 이것이 면역계의 또 다른 브레이크라는 사실이 밝혀졌습니다.

이 한 편의 논문은 현대 PD-1 기반 면역항암치료의 출발점이 되었습니다.

참고문헌

Ishida, Yasumasa, et al. "Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death." The EMBO journal 11.11 (1992): 3887-3895. 논문 링크

Agata, Yasutoshi, et al. "Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes." International immunology 8.5 (1996): 765-772. https://doi.org/10.1093/intimm/8.5.765

Sharpe, Arlene H., and Gordon J. Freeman. "The B7–CD28 superfamily." Nature Reviews Immunology 2.2 (2002): 116-126. https://www.nature.com/articles/nri727