항체 생성에는 왜 두 세포가 필요한가: Mosier의 1967년 고전 실험

1967년은 세포 면역학이 본격적으로 구조를 갖추기 시작한 해였습니다.
이 해에 발표된 Donald Mosier의 논문은, 항체 생성이 단일 세포의 기능이 아니라 서로 다른 세포 간의 협력 과정이라는 사실을 처음으로 명확히 보여준 연구로 평가됩니다.

문제의 출발점: 시험관 안의 면역반응

바로 직전에 발표된 Mishell & Dutton(1967) 논문은 면역되지 않은 생쥐의 비장세포(spleen cells)에 양 적혈구(sheep red blood cells)를 넣어 배양하면 시험관 안에서도 1차 면역반응(primary immune response)을 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 이때 항체 생성은 Jerne의 플라크 분석(plaque assay)으로 측정되었습니다.

Mosier의 연구는 이 실험계를 그대로 활용해, “그렇다면 항체를 만드는 데 실제로 필요한 세포는 무엇인가?” 라는 질문을 정면으로 다룬 첫 번째 연구였습니다.

즉, 면역계를 더 이상 하나의 블랙박스로 보지 않고, 구성 요소를 하나씩 분리해 분석하기 시작한 시점이라 할 수 있습니다.

논문의 핵심 가설

Mosier는 논문의 첫 문장에서 결론에 가까운 문장을 제시합니다.

항체 합성은 기능적으로 서로 다른 두 종류의 세포가 상호작용함으로써 이루어진다.
하나는 항원을 탐식하고 처리하여 자극을 제공하며,
다른 하나는 특정 항체를 합성하는 림프구이다.

당시에도 “여러 세포가 관여할 것”이라는 추측은 있었지만, 이를 시험관 내에서 직접 증명한 명확한 실험은 없었습니다. 그 이유는 간단합니다. 대부분의 연구가 생체 내(in vivo) 실험에 의존하고 있었고, 몸 안에서 일어나는 과정을 분리해 분석하기는 거의 불가능했기 때문입니다.

실험 설계: 두 세포를 나누다

Mosier는 Mishell–Dutton 배양 조건을 그대로 사용했습니다.

• 면역되지 않은 생쥐의 비장세포

• ml당 1천만 개(10⁷)의 높은 세포 밀도

• 35mm 배양접시

• 낮은 산소 농도(7%)

• 필수·비필수 아미노산 보충

• 특정 배치(batch)의 소태아혈청(FBS)

이 조건에서 5일간 배양한 뒤, Jerne 플라크 분석으로 항체 분비 세포(AFC)를 측정했습니다.

그의 핵심 아이디어는 단순했습니다.

• 유리에 잘 달라붙는 세포(adherent cells) → 대식세포(macrophage)

• 달라붙지 않는 세포(non-adherent cells) → 림프구(lymphocyte)

비장세포를 배양접시에 30분 정도 두면 대식세포만 바닥에 달라붙는 성질을 이용해 두 세포 집단을 비교적 간단히 분리할 수 있었습니다.

숫자는 모두 배양 시작 시 10⁶개 세포당 plaque-forming cell 수,
측정 시점은 Day 4입니다.

Table 1. 다양한 세포 집단에서의 in vitro 항체 생성(plaque-forming cell) 반응

• SRBC: sheep red blood cells
  † MR 또는 LR 단독 조건

실험 해석 포인트

• 정상 비장세포 + SRBC에서 강한 항체 생성 반응이 나타남

• MR(대식세포 풍부 분획) 또는 LR(림프구 풍부 분획) 단독으로는 거의 반응 없음

• MR + 림프구를 다시 조합했을 때 반응이 회복됨

→ 항체 생성에는 서로 다른 세포 집단의 협력이 필요함을 보여주는 핵심 데이터입니다.

결정적 결과

결과는 매우 명확했습니다.

• 대식세포만 배양 → 항체 생성 없음

• 림프구만 배양 → 항체 생성 없음

• 두 세포를 다시 함께 배양→ 정상적인 항체 생성

즉, 어느 한 세포만으로는 항체가 만들어지지 않으며, 두 세포의 협력이 필수적이라는 사실이 실험적으로 증명된 것입니다.

Mosier는 여기서 한 걸음 더 나아갑니다. 대식세포를 먼저 양 적혈구와 접촉시키면, 약 30분 이내에 일부 적혈구가 세포 내로 포식되는 것이 관찰되었습니다.
이 과정을 거친 대식세포를 림프구와 함께 배양하면, 항체 생성 반응은 그대로 유지되었습니다.

이는 오늘날 우리가 항원 처리(antigen processing)라고 부르는 과정이 항체 생성에 필수적임을 처음으로 보여준 실험이었습니다.

이 논문의 위치

이 논문은 길지 않고, 실험도 단순합니다.
그러나 던진 질문은 이후 면역학의 방향을 결정지었습니다.

“림프구는 모두 같은 세포인가?”

이미 Jacques Miller의 연구를 통해 흉선(thymus) 유래 세포가 항체 생성과는 다른 역할을 한다는 사실이 알려져 있었습니다. 이후 연구를 통해 다음과 같은 구조가 확립됩니다.

• 대식세포(macrophage): 항원 포획과 처리

• T 세포: B 세포를 돕는 신호 제공

• B 세포: 실제 항체 생성

즉, 항체 생성에는 세 종류의 세포가 필요하다는 개념입니다.

Mosier의 1967년 논문은 이 퍼즐 가운데 “대식세포 + 림프구”라는 첫 번째 조합을 명확히 증명한 연구였습니다.

이후의 전개

이 연구 이후, 1968년 Joe Oppenheim은 림프구 증식에도 대식세포가 필요함을 보고했고, T 세포와 B 세포의 구분이 확립되었으며, 림포카인(lymphokine), 인터페론(interferon) 연구가 본격화됩니다

1965년 이후 면역학이 급격히 세포 중심의 학문으로 전환된 배경에는, 바로 이런 시험관 내 실험 시스템의 성공이 있었습니다.

정리하며

Mosier의 논문은 “항체를 누가 만드는가?”라는 질문에 처음으로 구조적인 답을 제시한 연구입니다.

이 논문 이후, 면역 반응은 더 이상 하나의 현상이 아니라 세포 간 상호작용의 결과로 이해되기 시작했습니다.

그 의미에서 이 연구는 세포 면역학이 본격적으로 궤도에 오른 순간을 보여주는 대표적인 면역학 고전이라 할 수 있습니다.

참고문헌

1. Mosier, Donald E. "A requirement for two cell types for antibody formation in vitro." Science 158.3808 (1967): 1573-1575. 논문 링크

2. Mishell RI, Dutton RW. Immunization of dissociated spleen cell cultures from normal mice. Journal of Experimental Medicine, 1967. 논문 링크

3. Jerne NK, Nordin AA. Plaque Formation in Agar by Single Antibody-Producing Cells. Science. 1963;140(3565):405–407.논문 링크