1984년 - IL-2 T 세포 시스템: 면역계를 호르몬 시스템으로 재정의한 새로운 세포 성장 모델

면역학과 세포생물학을 잇는 하나의 질문

1980년대 초반까지 세포생물학에는 풀리지 않은 고전적 문제가 하나 있었습니다.

왜 같은 세포 집단에서도 어떤 세포는 빨리 분열하고, 어떤 세포는 느리게 분열하는가?

이 문제는 50년 가까이 연구되었지만, 답은 늘 모호했습니다. 세포주기 속도는 로그정규분포(log-normal distribution)를 따르며, 그 변동성은 대부분 G1기에서 발생한다는 사실까지만 알려져 있었을 뿐입니다. 이 질문에 대해 면역학자 Kendall A. Smith는 전혀 다른 접근을 시도합니다.

면역계에서는 이미 세포 성장을 지배하는 단일 분자가 알려져 있지 않은가?

그 분자가 바로 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2)였습니다.

기술의 성숙이 질문을 가능하게 하다

이 논문이 가능했던 배경에는 기술적 도약이 있었습니다. 특히 결정적인 역할을 한 인물은 공동저자인 Doreen Cantrell이었습니다. 그녀는 박사과정 시절부터 유세포분석기(flow cytometer)에 완전히 숙련된 연구자였습니다. 이 기술 덕분에 연구자들은 단일 세포 수준에서 세포 표면 분자 수를 정량화하고, 더 나아가 개별 세포가 시간에 따라 어떻게 반응하는지를 추적할 수 있게 되었습니다.

중요한 점은 여기서부터 면역학이 더 이상 “세포 집단의 평균값”만 보는 학문이 아니게 되었다는 사실입니다. 연구자들은 비로소 “각 세포가 실제로 어떻게 행동하는가”를 직접 볼 수 있게 되었습니다.

IL-2 수용체를 ‘보는’ 단계로의 진입

1982년, Smith 연구팀은 NIH의 Tom Waldmann 연구실과 협력해 IL-2 수용체를 인식하는 최초의 기능적 단일클론항체를 확보합니다. 이 항체는 방사성 표지 IL-2의 결합을 직접 차단했습니다. 이로써 연구팀은 방사성 IL-2 결합을 통한 정량 분석과, 유세포분석기를 이용한 단일 세포 수준 분석을 동시에 수행할 수 있게 됩니다. 이 조합은 이후 면역학 연구의 사실상 표준이 되었습니다.

T 세포를 ‘동기화’하다

이 논문의 가장 독창적인 실험적 성취는 T 세포 세포주기 동기화(synchronization)였습니다. Cantrell이 확립한 방법은 인간 PBMC를 PHA 또는 anti-T3로 먼저 활성화해 IL-2 수용체 발현을 최고조로 올린 뒤, IL-2를 유지한 장기 배양과 IL-2 제거 과정을 거쳐 세포들을 다시 G0/G1 상태로 모으는 방식이었습니다. 그런 다음 다시 TCR 자극과 IL-2를 같은 기준 시점에서 주어, 모든 세포가 사실상 같은 출발선에서 IL-2에 반응하는 과정을 관찰할 수 있게 했습니다.

핵심 발견 ①: 분열은 ‘조금씩’ 일어나지 않는다

실험 결과는 명확했습니다. IL-2 수용체와 IL-2의 상호작용이 일정 임계치(threshold)에 도달해야만 DNA 복제가 시작되었고, 이 결정은 연속적인 스펙트럼이 아니라 양자적(quantal), 즉 all-or-none 방식으로 이루어졌습니다.

이 말은 세포가 “조금 분열해 보다가 멈추는” 식으로 움직이지 않는다는 뜻입니다. 세포는 어떤 임계값을 넘기기 전까지는 들어가지 않고, 한 번 결정이 내려지면 그 뒤에는 세포주기 진행이 끝까지 이어집니다.

핵심 발견 ②: 숨겨진 변수는 ‘확률’이 아니었다

세포생물학에는 오랫동안 두 가지 모델이 공존했습니다. 하나는 세포마다 미세한 차이가 축적된다는 결정론 모델이었고, 다른 하나는 분열 자체가 우연적 사건에 가깝다는 확률론 모델이었습니다. Smith는 이 질문을 다시 던집니다.

정말로 분열 속도를 결정하는 ‘분자적 요인’은 무엇인가?

혈청을 사용하는 기존 실험계에서는 이 변수를 분리하기 어려웠지만, IL-2 시스템에서는 비교적 명확하게 볼 수 있었습니다. 세포의 운명을 좌우하던 변수는 우연 자체가 아니라, IL-2 농도, 세포 표면 IL-2 수용체 밀도, 그리고 IL-2R 결합의 지속시간이었습니다.

핵심 발견 ③: 시간은 농도만큼 중요하다

특히 인상적인 실험은 IL-2 노출 시간(duration) 실험이었습니다. IL-2를 3시간만 노출했을 때는 세포주기 진입이 거의 일어나지 않았고, 6시간에서는 일부 세포만 진입했으며, 11시간에서는 절반가량이 반응했습니다. 지속적으로 노출했을 때 비로소 대부분의 세포가 세포주기에 들어갔습니다.

여기서 중요한 점은 IL-2가 수 분 안에 수용체를 포화시킬 수 있음에도, 실제 세포의 결정은 수 시간 동안 누적된 신호를 필요로 했다는 사실입니다. 즉, 세포는 IL-2 신호를 순간적으로 읽는 것이 아니라 일정 시간 동안 적분(integration)해 판단하고 있었습니다.

새로운 세포 성장 모델의 탄생

이 논문이 제시한 결론은 단순한 면역학적 발견이 아니었습니다. IL-2R 밀도는 로그정규분포를 보였고, 세포주기 속도도 로그정규분포를 따랐으며, IL-2 농도에 대한 반응은 시그모이드 곡선으로 나타났습니다. Smith와 Cantrell은 이 모든 것을 서로 다른 현상이 아니라 하나의 원리에서 파생된 결과로 보았습니다.

세포 성장은 리간드–수용체 상호작용의 밀도와 시간에 의해 조절된다.

그래서 논문의 제목은 a new cell growth model이었습니다.

왜 이 논문은 조용했는가

아이러니하게도 이 논문은 리뷰어들로부터 좋은 평가를 받았음에도, 당대에는 생각만큼 큰 반향을 일으키지 못했습니다. 세포생물학자들은 면역 논문에 큰 관심을 두지 않았고, 많은 면역학자들은 당시 막 부상하던 TCR 신호 자체에 더 집중하고 있었습니다. 학문 간의 대화가 충분히 이루어지지 않았던 셈입니다.

그러나 Smith에게는 분명한 유레카 순간이었습니다.

면역계는 호르몬 시스템과 동일한 원리로 작동한다.

리간드, 수용체, 임계치, 지속시간. 이것은 전형적인 내분비학의 언어였습니다.

정리하며

이 1984년 논문은 T세포 증식을 확률이 아닌 분자 논리로 설명했고, 면역학과 세포생물학을 직접 연결했으며, 정상 세포 성장과 종양 성장 연구를 하나의 틀 안에서 볼 수 있는 기반을 제시했습니다.

Smith의 동영상을 보면, 그는 > “정상 세포 성장을 이해하지 못하면 암세포 성장도 이해할 수 없다.”고 생각했습니다.

다만 켄달 스미스의 생각은 면역반응은 연속적일 수 있지만 세포 하나 하나는 on-off 방식으로 작용한다고 했지만, 그 후로 이러한 생각이 널리 받아들여지지는 않은 것 같습니다. 우선 그 개념 자체가 그렇게 필요하지도 않고, 또 그 개념이 실제로 맞는지도 확실하지 않기 때문입니다. 하지만 그러한 이론적인 설명과는 상관없이 세포분열에는 IL-2의 농도, IL-2 수용체의 밀도, 그리고 IL-2R 결합의 지속시간이 중요한 역할을 한다는 사실은 여전히 유효한 것으로 보입니다.