IL-2 T 세포 시스템: 면역계를 호르몬 시스템으로 재정의한 새로운 세포 성장 모델

면역학과 세포생물학을 잇는 하나의 질문

1980년대 초반까지 세포생물학에는 풀리지 않은 고전적 문제가 하나 있었습니다.

왜 같은 세포 집단에서도 어떤 세포는 빨리 분열하고, 어떤 세포는 느리게 분열하는가?

이 문제는 50년 가까이 연구되었지만, 답은 늘 모호했습니다. 세포주기 속도는 로그정규분포(log-normal distribution)를 따르며, 그 변동성은 대부분 G1기에서 발생한다는 사실까지만 알려져 있었을 뿐입니다. 이 질문에 대해 면역학자 Kendall A. Smith는 전혀 다른 접근을 시도합니다.

“면역계에서는 이미 세포 성장을 지배하는 단일 분자가 알려져 있지 않은가?”

그 분자가 바로 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2)였습니다.

기술의 성숙이 질문을 가능하게 하다

이 논문이 가능했던 배경에는 기술적 도약이 있었습니다. 특히 결정적인 역할을 한 인물은 공동저자인 Doreen Cantrell이었습니다. 그녀는 박사과정 시절부터 유세포분석기(flow cytometer)에 완전히 숙련된 연구자였습니다. 이 기술은 면역학에서 현미경을 사실상 대체했습니다.

• 단일 세포 수준 분석 가능

• 세포 표면 분자 수의 정량화

• 이후에는 세포 내부 신호까지 추적 가능

덕분에 연구자들은 “세포 집단의 평균”이 아니라 “개별 세포의 행동”을 직접 관찰할 수 있게 되었습니다.

IL-2 수용체를 ‘보는’ 단계로의 진입

1982년, Smith 연구팀은 NIH의 Tom Waldmann 연구실과 협력해 IL-2 수용체를 인식하는 최초의 기능적 단일클론항체를 확보합니다. 이 항체는 방사성 표지 IL-2의 결합을 직접 차단했습니다. 이로써 연구팀은 처음으로 다음 두 가지를 동시에 할 수 있게 됩니다.

1. 방사성 IL-2 결합을 통한 정량 분석

2. 유세포분석기를 이용한 단일 세포 수준의 정성 분석

이 조합은 이후 면역학 연구의 표준이 됩니다.

T 세포를 ‘동기화’하다

이 논문의 가장 독창적인 실험적 성취는 T 세포 세포주기 동기화(synchronization)였습니다.

Cantrell이 확립한 방법은 다음과 같습니다.

• 인간 PBMC를 PHA 또는 anti-T3로 활성화 → 48~72시간 후 IL-2 수용체 발현 최고조

• IL-2를 유지하며 장기 배양 → IL-2R 수 점진적 감소

• IL-2 제거 후 휴지 → 모든 세포가 G0/G1상태로 정지

• 다시 TCR 자극 후, 시간 0에서 IL-2 투여

이로써 모든 세포가 동일한 출발선에서 IL-2에 반응하는 과정을 관찰할 수 있었습니다.

핵심 발견 ①: 분열은 ‘조금씩’ 일어나지 않는다

실험 결과는 명확했습니다.

• IL-2 수용체–IL-2 상호작용이

  • 일정 임계치(threshold)에 도달해야

  • DNA 복제가 시작됨

• 이 결정은 양자적(quantal)이며,

  • all-or-none 방식으로 이루어짐

즉, 세포는 “조금 분열해보다가 멈추는” 존재가 아니었습니다. 결정이 내려지면, 끝까지 진행합니다.

핵심 발견 ②: 숨겨진 변수는 ‘확률’이 아니었다

세포생물학에는 오랫동안 두 가지 모델이 공존했습니다.

• 결정론 모델: 세포마다 미세한 차이가 있다

• 확률론 모델: 분열은 우연적 사건이다

Smith는 이 질문을 다시 던집니다.

정말로 분열 속도를 결정하는 ‘분자적 요인’은 무엇인가?

혈청을 쓰던 기존 실험에서는 이를 알 수 없었지만, IL-2 시스템에서는 명확했습니다.

• IL-2 농도

• 세포 표면 IL-2 수용체 밀도

• IL-2R 결합의 지속시간

이 세 가지가 숨겨진 변수였습니다.

핵심 발견 ③: 시간은 농도만큼 중요하다

특히 인상적인 실험은 IL-2 노출 시간(duration) 실험이었습니다.

• 3시간 노출 → 세포주기 진입 0%

• 6시간 → 일부 진입

• 11시간 → 약 절반

• 지속 노출 → 대부분 진입

IL-2는 수 분 안에 수용체를 포화시키지만, 결정은 수 시간의 누적 신호가 필요했습니다.

즉, 세포는 IL-2 신호를 적분(integration)하여 판단합니다.

새로운 세포 성장 모델의 탄생

이 논문이 제시한 결론은 단순한 면역학적 발견이 아니었습니다.

• IL-2R 밀도는 로그정규분포

• 세포주기 속도도 로그정규분포

• IL-2 농도 반응은 시그모이드 곡선

이 모든 것은 하나의 현상이었습니다.

세포 성장은 리간드–수용체 상호작용의 밀도와 시간에 의해 조절된다.

그래서 논문의 제목은 a new cell growth model이었습니다.

왜 이 논문은 조용했는가

아이러니하게도 이 논문은 리뷰어들로부터 극찬을 받았음에도 큰 반향을 일으키지 못했습니다.

• 세포생물학자 → 면역 논문에 관심 없음

• 면역학자 → TCR 신호에만 집중

• 학문 간 대화 부재

그러나 Smith에게는 분명한 유레카 순간이었습니다.

면역계는 호르몬 시스템과 동일한 원리로 작동한다.

리간드, 수용체, 임계치, 지속시간. 이것은 전형적인 내분비학의 언어였습니다.

정리하며

이 1984년 논문은 다음을 남겼습니다.

• T 세포 증식을 확률이 아닌 분자 논리로 설명

• 면역학과 세포생물학을 연결

• 정상 세포 성장과 종양 성장 연구의 공통 기반 제시

Smith의 동영상을 보면, 그는 다음과 같이 생각했습니다.

“정상 세포 성장을 이해하지 못하면 암세포 성장도 이해할 수 없다.”