IL-2 신호의 두 얼굴: CD25⁺ T세포와 말초 자기내성의 실험적 증거

1. IL-2 saga가 던지는 다음 질문

앞선 글들에서 살펴본 것처럼, IL-2는 T세포 증식에 필수적인 진행 신호(progression signal)입니다. IL-2는 원발 T세포에서 G1 단계 사이클린(D2, D3, E)을 시간 의존적으로 유도하고, 일정 시간이 지나면 세포를 S phase로 진입시킵니다. 이 과정은 연속적인 확률 사건이 아니라, 임계값을 넘으면 일어나는 all-or-none 커밋먼트라는 점도 반복해서 확인되었습니다.

그러나 이 지점에서 하나의 근본적인 질문이 남습니다.

이렇게 강력한 성장 신호가 존재하는데, 왜 면역계는 통제 불능의 증식이나 자가면역으로 붕괴하지 않는가?

즉, IL-2라는 ‘엑셀’이 있다면, 그에 대응하는 ‘브레이크’는 무엇인가라는 질문입니다. 1995년 Sakaguchi의 논문은 이 질문에 대해, 개념이 아니라 실험으로 답을 제시한 연구입니다.

2. 흉선만으로는 설명되지 않았던 자기내성

면역학에서는 오랫동안 자기내성(self-tolerance)이 흉선에서의 음성 선택으로 설명되어 왔습니다.
그러나 1960년대 Jacques Miller의 신생아 흉선 절제 실험은, 흉선이 없는 개체가 단순한 면역결핍이 아니라 치명적인 자가면역을 일으킨다는 사실을 보여주었습니다.

이 실험은 중요한 모순을 남겼습니다.
흉선에서 자기반응성 T세포가 제거된다면, 왜 말초에서 다시 자가면역이 발생하는가?
또, 성체에서도 자가면역이 발생하는 현상은 어떻게 설명해야 하는가?

Sakaguchi는 이 문제를 말초에서 능동적으로 작동하는 억제 메커니즘의 존재로 접근합니다.

3. 1982년의 관찰과 문제의식

Sakaguchi는 1982년, 신생아 흉선 절제 마우스에서 발생하는 자가면역이 정상 마우스의 T세포를 주입하면 억제된다는 사실에 주목합니다.
그러나 특정 T세포 아형을 제거한 뒤 주입하면 자가면역이 다시 나타났고, 제거했던 그 세포를 다시 보충하면 자가면역이 다시 억제되었습니다.

이 관찰은 매우 분명한 가설로 이어집니다.

말초에는, 다른 T세포의 병원성 반응을 억제하는
특정 T세포 집단이 존재한다.

1995년 논문은 이 가설을 표지자 수준에서 규정하고, in vivo에서 검증하려는 시도입니다.

4. 핵심 질문과 표지자의 선택

1995년 논문에서 Sakaguchi가 던진 질문은 단순합니다.

말초 T세포 가운데,
어떤 세포 집단이 자기 반응성 CD4⁺ T세포를 억제하여 자기내성을 유지하는가?

그리고 그 집단을 식별할 수 있는 표지자는 무엇인가?

그가 선택한 분자가 바로 IL-2 수용체 α사슬, 즉 CD25였습니다.
이는 이미 앞선 IL-2 saga에서 반복적으로 등장했던 분자이기도 합니다.

5. CD25⁺ T세포라는 소수 집단의 확인

Sakaguchi는 정상 마우스의 비장과 림프절을 분석한 결과, 말초 CD4⁺ T세포 중 약 5–10%만이 CD25를 발현하고 있다는 사실을 확인합니다.
이 CD25⁺ 세포들은 CD8⁺ T세포보다는 CD4⁺ 집단에 주로 존재했으며, 당시 알려진 다른 활성화 표지자들과 완전히 일치하지도 않았습니다.

즉, 이들은 단순히 “지금 활성화된 세포”라기보다는, 항상 일정 비율로 존재하는 안정된 집단처럼 보였습니다.
문제는 이 집단이 실제로 자기내성을 유지하는 기능을 가지는지 여부였습니다.

6. 제거 실험: 논문의 핵심

이 논문의 결정적 증거는 제거(depletion) 실험에서 나옵니다.

정상 마우스에서 T세포를 분리한 뒤,
CD25⁺ 세포만 선택적으로 제거하고,
나머지 T세포를 면역결핍 nude 마우스에 주입합니다.

그 결과는 매우 명확했습니다.
CD25⁺ 세포가 제거된 T세포를 이식받은 마우스에서는 갑상선염, 위염, 난소염 등 다발성 자가면역 질환이 높은 빈도로 발생했습니다.

반대로, CD25⁺ 세포가 포함된 전체 T세포를 이식한 경우에는 자가면역 질환이 거의 발생하지 않았습니다.
즉,

**CD25⁺ T세포가 존재하면 자가면역이 억제되고,
제거하면 자가면역이 발생한다 **

는 인과관계가 in vivo에서 직접 입증된 것입니다.

7. 자가항체 분석이 보여주는 전신적 조절 기능

이 효과는 조직학적 염증에 그치지 않았습니다.
CD25⁺ 세포가 제거된 마우스에서는

• 위벽세포에 대한 자가항체

• 갑상선 글로불린에 대한 자가항체

• 이중가닥 DNA(dsDNA)에 대한 자가항체

가 모두 높은 역가로 검출되었습니다.

더 흥미로운 점은, 비자기 항원에 대한 항체 반응 역시 과도하게 증가했다는 사실입니다.
이는 CD25⁺ T세포가 단순히 특정 자가항원만 억제하는 것이 아니라, 면역 반응 전체의 크기와 폭을 제어하는 역할을 한다는 점을 시사합니다.

8. IL-2 신호의 새로운 해석

이 지점에서 IL-2 saga와 이 논문은 다시 연결됩니다.
CD25는 곧 IL-2에 대한 고친화성 수용체 구성 요소입니다.

즉, IL-2는 한편에서는
G1 사이클린을 유도하고 T세포 증식을 촉진하지만,
다른 한편에서는 IL-2 신호에 가장 민감한 CD25⁺ T세포 집단을 통해 면역 반응을 억제합니다.

IL-2는 단순한 성장 인자가 아니라,
면역 반응의 증폭과 제어를 동시에 담당하는 중심 축이었던 셈입니다.

9. 논문의 위치와 의미

1995년 Sakaguchi 논문은

• 흉선 중심 내성만으로는 설명되지 않았던 문제를

• 말초의 특정 T세포 집단이라는 개념으로 환원하고

• 이를 제거·재구성 실험으로 명확히 입증한 연구입니다.

이후 조절 T세포 연구는 급속히 확장되지만, 그 모든 출발점에는
CD25⁺ T세포가 면역 반응의 ‘브레이크’로 작동한다는 이 단순하고도 강력한 실험적 사실이 놓여 있습니다.

IL-2 saga를 따라가다 보면, 이 논문은 자연스럽게 하나의 결론처럼 등장합니다.
강력한 성장 신호가 존재하는 면역계가, 왜 대부분의 경우 스스로를 파괴하지 않는지에 대한 첫 번째 설득력 있는 답이 바로 여기에 있기 때문입니다.