2017년 - 우구르 사힌 연구: mRNA 기반 개인 맞춤형 신항원 백신의 임상적 증명

mRNA는 감염병을 넘어 암 치료로 확장될 수 있을까

Uğur Şahin이 공동 창립한 BioNTech는 2010년대 초부터 mRNA 기술을 활용한 암 백신 플랫폼을 개발해 왔습니다.

mRNA는 합성이 빠르고, 세포 내에서 항원을 강하게 발현시키며, 환자 맞춤형 제작이 상대적으로 용이하다는 장점이 있습니다. 이론적으로는 개인 맞춤형 신항원(neoantigen) 백신에 최적의 플랫폼이었습니다.

그러나 다음과 같은 질문은 여전히 남아 있었습니다.

mRNA 백신이 실제로 신항원 특이적 T세포 반응을 유도할 수 있는가?
환자 맞춤형 제작이 임상적으로 현실적인가?
임상적 항종양 효과가 존재하는가?

2017년 Uğur Şahin 연구팀은 이러한 질문에 임상적 답을 제시했습니다.

유전체 분석에서 mRNA 백신 설계까지

연구팀은 흑색종 환자의 종양과 정상 조직을 대상으로 whole-exome sequencing(WES)과 RNA-sequencing을 수행했습니다. 이를 통해 비동의적 돌연변이를 확인하고 실제 발현되는 변이를 선별했습니다.

이후 예측 알고리즘을 이용해 가장 유망한 약 10개의 신항원(epitope)을 선택했습니다. 이들을 하나의 합성 mRNA 분자(또는 두 개 연결된 구조)에 담아 림프절 인근에 반복 주사했습니다.

투여 후에는 항원 특이 T세포 반응, 재발 여부, 안전성을 체계적으로 평가했습니다.

실제 환자에서 확인된 면역반응

결과는 매우 고무적이었습니다.

이 연구에는 고위험 흑색종 환자 13명이 포함되었고, 백신은 개인별로 설계된 다중 신항원 mRNA를 반복 투여하는 방식으로 진행되었습니다.

예측된 신항원의 약 60%에서 실제 T세포 반응이 유도되었습니다. 이는 mRNA 플랫폼이 신항원을 효과적으로 제시할 수 있다는 직접적인 증거였습니다.

또한 유도된 면역반응은 CD4⁺ 보조 T세포와 CD8⁺ 세포독성 T세포 양쪽에서 모두 확인되었습니다. 이는 단순한 항원 제시를 넘어, 종합적인 항종양 면역반응이 형성되었음을 의미합니다.

임상적으로도 다수의 환자가 장기간 재발 없이 안정적인 상태를 유지했습니다. 재발한 일부 환자에서는 이후 PD-1 차단 치료를 통해 추가 반응이 보고되어, 백신-면역관문억제제 연계 전략의 가능성을 시사했습니다.

Ott 연구와의 비교: long-peptide vs mRNA

같은 2017년 발표된 Ott 연구와 Sahin 연구는 공통적으로 “개인 맞춤형 신항원 백신”을 입증했지만, 플랫폼이 달랐습니다.

• Ott: long-peptide + poly-ICLC 기반 접근
• Sahin: mRNA 기반 접근
• 공통점: 환자별 유전체 분석으로 신항원 선별
• 차이점: 제조 속도와 플랫폼 확장성에서 mRNA가 상대적으로 유리한 잠재력

왜 이 연구가 중요한가

이 연구는 여러 면에서 역사적 의미를 갖습니다.

첫째, mRNA 기반 개인 맞춤형 신항원 백신이 실제로 환자에서 작동한다는 임상적 증명입니다.

둘째, mRNA 플랫폼의 신속한 제작 가능성과 유연성이 임상적으로 실현 가능함을 보여주었습니다.

셋째, 암종과 무관하게 적용 가능한 개인 맞춤형 면역치료 플랫폼의 가능성을 제시했습니다.

이 기술적 기반은 이후 감염병 백신 개발, 특히 코로나19 mRNA 백신 개발로까지 확장되었습니다.

연구의 한계와 해석상 주의점

이 연구는 역사적으로 매우 중요하지만, 다음 한계를 함께 고려해야 합니다.

• 환자 수가 제한적이어서(13명) 효과 크기의 확정에는 한계가 있습니다.
• 초기 단계 임상으로, 장기 생존 이득과 표준치료 대비 우월성은 후속 무작위 연구가 필요합니다.
• 개인 맞춤형 제조 공정의 비용·속도·확장성은 실제 임상 도입의 핵심 변수입니다.

후속 파급효과: mRNA 플랫폼의 확장

코로나19 mRNA 백신 개발은 모더나(Moderna)와 BioNTech-Pfizer가 거의 동시에 시작했습니다.

SARS-CoV-2 유전체가 2020년 1월 11일 공개된 직후, 모더나는 매우 빠르게 백신 설계를 완료하고 세계 최초로 임상 1상에 진입했습니다. 반면 BioNTech는 기존 암 면역치료용 mRNA 플랫폼을 감염병 백신으로 전환하는 전략을 선택했고, 대규모 임상과 생산 공정 확장에서 빠르게 진전을 보였습니다.

그 결과 BioNTech-Pfizer 백신(BNT162b2, 제품명 코미나티[Comirnaty])은 2020년 12월 영국에서 세계 최초 승인을 받았고, 이어 미국 FDA에서도 긴급사용승인을 획득했습니다.

두 기업 모두 이미 mRNA 기술·제조·전임상 플랫폼을 갖추고 있었기 때문에 가능한 속도였습니다. 2017년 사힌 연구팀의 암백신 임상은 이러한 플랫폼 확장의 중요한 전환점 중 하나로 평가됩니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 연구는 환자의 암에서 나온 돌연변이를 분석해, 그 돌연변이만을 담은 mRNA 백신을 제작한 최초의 사례입니다.

백신을 맞은 환자들의 면역세포는 암의 돌연변이 항원을 강하게 인식했고, 여러 환자에서 장기간 재발이 나타나지 않았습니다.

mRNA 기술이 감염병을 넘어 암 치료의 새로운 플랫폼이 될 수 있다는 가능성을 처음으로 임상에서 확인한 연구였습니다.

2012년 PD-1 first-in-human 임상(Topalian/Brahmer)에서 시작된 면역관문 시대는 2015년 바이오마커(TMB, MMR) 정교화 단계를 거쳐, 2017년 맞춤형 암백신으로 확장되는 흐름으로 이어졌습니다.

참고문헌

Sahin, Ugur, et al. “Personalized RNA Mutanome Vaccines Mobilize Poly-Specific Therapeutic Immunity against Cancer.” Nature, vol. 547, no. 7662, 2017, pp. 222-226. https://doi.org/10.1038/nature23003.

Ott, Patrick A., et al. “An Immunogenic Personal Neoantigen Vaccine for Patients with Melanoma.” Nature, vol. 547, no. 7662, 2017, pp. 217-221. https://doi.org/10.1038/nature22991.

Polack, Fernando P., et al. “Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine.” New England Journal of Medicine, vol. 383, no. 27, 2020, pp. 2603-2615. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577.