2017년 - Le 연구: MMR 결핍암에서 PD-1 차단 효과와 최초의 Tissue-Agnostic 승인

Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade

D. T. Le, J. N. Durham, K. N. Smith, H. Wang et al. · Science · 2017

MMR 결핍(MSI-H) 고형암에서 PD-1 차단 치료가 암종과 무관하게 높은 반응률과 지속 효과를 보임을 입증하며, 최초의 tissue-agnostic 면역항암제 승인으로 이어진 landmark 연구.

암의 위치가 아니라, 유전적 특징이 중요하다

Mismatch repair(MMR) 결핍 또는 microsatellite instability-high(MSI-H) 종양은 DNA 복구가 제대로 이루어지지 않아 수많은 돌연변이를 축적합니다. 이로 인해 초고돌연변이(hypermutated) 종양이 형성됩니다.

이론적으로 이러한 종양은 신생항원(neoantigen)이 풍부하고, 면역계가 외부 침입자로 인식할 가능성이 높습니다. 따라서 PD-1 억제제에 매우 민감할 것이라는 예측이 있었습니다.

그러나 다양한 암종에서 실제로 이런 현상이 일어나는지는 입증된 바가 없었습니다. 이 질문에 전 세계적으로 처음으로 답한 연구가 Dung T. Le 연구팀의 2017년 landmark trial입니다.

12개 암종을 아우른 이례적 임상 설계

이 연구에는 12종의 서로 다른 고형암을 가진 MMR 결핍 환자 86명이 참여했습니다.

대상 암종에는 대장암, 자궁내막암, 위암, 전립선암, 췌장암 등이 포함되었습니다.

치료는 PD-1 억제제 펨브롤리주맙(pembrolizumab, 제품명 키트루다[Keytruda])으로 시행되었으며, 주요 평가 지표는 객관적 반응률(objective response rate, ORR), 완전관해율(CR), 반응 지속기간, 전체 생존기간(overall survival, OS)이었습니다.

특정 장기나 조직에 국한하지 않고 “분자적 특징”을 기준으로 환자를 모집한 매우 이례적인 임상 디자인이었습니다.

암종과 무관한 높은 반응률

결과는 매우 인상적이었습니다.

**객관적 반응률은 53%, 완전관해는 21%**에 달했습니다. 일부 환자에서는 말기 암이 완전히 사라지는 반응이 나타났습니다.

또한 반응 환자의 상당수는 1년 이상 재발 없이 반응을 유지했습니다. 일부는 사실상 장기 관해에 가까운 상태를 보였습니다.

무엇보다 중요한 점은 암종과 관계없이 유사한 수준의 반응이 나타났다는 것입니다. 대장암이든 자궁내막암이든, “MMR 결핍”이라는 분자적 특징만 존재하면 치료 반응이 관찰되었습니다.

암 치료 패러다임의 전환

이 연구는 종양학의 분류 체계를 바꾼 사건으로 평가됩니다.

첫째, FDA는 펨브롤리주맙을 “암종과 관계없이 MMR 결핍 또는 MSI-H 종양이면 사용 가능”으로 승인했습니다. 이는 세계 최초의 tissue-agnostic 승인 사례였습니다.

둘째, 암의 해부학적 위치가 아니라 유전체적 특징이 치료 반응을 결정한다는 새로운 패러다임이 확립되었습니다.

셋째, MMR 결핍과 hypermutation이 면역치료 민감성의 강력한 바이오마커임이 임상적으로 입증되었습니다.

이 흐름은 이후 TMB-high 기준에 따른 면역항암제 승인으로까지 이어졌습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

암세포의 DNA 복구 기능이 망가지면 수많은 돌연변이가 쌓이게 됩니다. 이런 암은 면역계가 더 쉽게 인식할 수 있습니다.

이 연구는 “DNA 복구가 망가진 암은 면역치료가 매우 잘 듣는다”는 사실을 대규모 임상에서 증명했습니다.

그래서 지금은 암의 종류가 무엇이든, MMR 결핍 또는 MSI-H라는 유전적 특징이 있으면 면역항암제를 고려할 수 있습니다.

이 연구는 암 치료가 조직 기반 분류에서 분자 기반 분류로 이동한 역사적 전환점이었습니다.

참고문헌

Le, Dung T., et al. “Mismatch Repair Deficiency Predicts Response of Solid Tumors to PD-1 Blockade.” Science, vol. 357, no. 6349, 2017, pp. 409–413. https://doi.org/10.1126/science.aan6733.

Rizvi, Naiyer A., et al. “Mutational Landscape Determines Sensitivity to PD-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer.” Science, vol. 348, no. 6230, 2015, pp. 124-128. https://doi.org/10.1126/science.aaa1348.

Marcus, Leah, et al. “FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors.” Clinical Cancer Research, vol. 25, no. 13, 2019, pp. 3753–3758. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4070.