2012년 - 수잔 토팔리안 연구: 항PD-1 1상 시험과 면역항암제 패러다임의 전환

PD-1 차단, 인간에서 처음 시험되다

PD-1(programmed death-1)은 1990년대 교토대학의 혼조 다스쿠 연구팀이 발견한 면역조절 분자입니다. 초기에는 세포사와 연관된 단백질로 여겨졌지만, 2000년대에 들어 PD-1/PD-L1 축이 T세포 탈진과 종양 면역 회피의 핵심 경로임이 확립되었습니다.

그러나 중요한 질문은 남아 있었습니다.

인간에게 PD-1을 차단하면 실제로 항종양 면역이 유도되는가?
자가면역 독성은 어느 정도 발생하는가?
어떤 암종에서 효과가 나타나는가?

2012년 수잔 L. 토팔리안(Suzanne L. Topalian) 연구팀의 1상 임상시험은 이 미지의 영역을 처음으로 정면에서 다룬 연구였습니다.

296명을 대상으로 한 first-in-human 시험

이 연구는 다양한 진행성 고형암 환자 296명을 대상으로 진행되었습니다.

대상 암종에는 흑색종, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 신세포암(renal cell carcinoma, RCC), 그리고 일부 전립선암과 대장암이 포함되었습니다.

항PD-1 항체는 0.01-10 mg/kg 용량 범위에서 2주 간격으로 투여되었습니다. 연구진은 객관적 반응률, 반응 지속기간, 면역관련 부작용(immune-related adverse events, irAEs), 그리고 PD-L1 발현 여부를 함께 분석했습니다.

특히 병리 조직에서 PD-L1 면역염색을 수행하여 "어떤 환자가 반응하는가?"라는 질문에 답하고자 했습니다.

다양한 암종에서 확인된 의미 있는 반응

결과는 당시로서는 매우 충격적이었습니다.

객관적 반응률(objective response rate, ORR)은 암종별로 다음과 같이 보고되었습니다.

• 비소세포폐암: 약 18%
• 흑색종: 28%
• 신세포암: 27%

이는 단순한 미미한 반응이 아니라, 임상적으로 의미 있는 수준이었습니다. 일부 환자에서는 종양이 완전히 사라지는 완전관해 사례도 보고되었습니다.

더 주목할 점은 반응의 지속성이었습니다. 반응 환자 중 상당수는 1년 이상 재발 없이 장기 지속반응을 보였습니다. 기존 세포독성 항암제에서는 보기 어려운 독보적인 특징이었습니다.

PD-L1, 예측 바이오마커의 등장

이 연구의 또 다른 핵심 발견은 PD-L1 발현과 반응성의 연관성이었습니다.

PD-L1을 발현하는 종양에서 반응이 더 많이 관찰되는 경향이 나타났습니다. 이는 PD-L1이 치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커가 될 가능성을 강하게 시사했습니다.

이 발견은 이후 임상 현장에서 PD-L1 면역염색 검사가 표준화되는 계기 중 하나가 되었습니다. 오늘날 여러 암종에서 PD-L1 검사를 시행하는 근거 축 가운데 하나가 바로 이 연구입니다.

면역항암제 시대의 개막

이 1상 임상시험은 단순한 안전성 평가를 넘어, 면역항암제의 판도를 근본적으로 바꾼 연구였습니다.

첫째, 인간에서 PD-1 차단이 강력하고 지속적인 항종양 면역을 유도할 수 있음을 입증했습니다.

둘째, 여러 암종에서 효과를 보이며 면역항암제를 특정 암종에 국한되지 않는 치료 전략으로 격상시켰습니다.

셋째, PD-L1 발현을 예측 바이오마커로 확립하는 결정적 근거를 제시했습니다.

이 연구는 이후 펨브롤리주맙(pembrolizumab, 제품명 키트루다[Keytruda])과 니볼루맙(nivolumab, 제품명 옵디보[Opdivo])의 승인으로 이어지는 임상 개발의 출발점이 되었습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 임상시험은 PD-1 억제제가 여러 암에서 효과가 있다는 사실을 처음으로 보여주었습니다.

특히 일부 환자에서는 암이 사라진 뒤 오랫동안 재발하지 않는 놀라운 반응이 나타났습니다. 또한 종양에 PD-L1이라는 단백질이 많을수록 치료 효과가 높다는 사실도 밝혀졌습니다.

오늘날 병원에서 PD-L1 검사를 시행하는 이유는 바로 이 연구에서 시작되었습니다. 이 논문은 면역항암제 시대의 실질적인 개막을 알린 결정적 순간이었습니다.

참고문헌

Topalian, Suzanne L., et al. "Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer." New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 26, 2012, pp. 2443-2454. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1200690.

Brahmer, Julie R., et al. "Safety and Activity of Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer." New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 26, 2012, pp. 2455-2465. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1200694.

Pardoll, Drew M. "The Blockade of Immune Checkpoints in Cancer Immunotherapy." Nature Reviews Cancer, vol. 12, no. 4, 2012, pp. 252-264. https://doi.org/10.1038/nrc3239.