2000년 Freeman·Iwai: PD-L1의 발견과 PD-1 억제 신호의 확립

1999년의 질문: PD-1은 어떻게 억제 신호를 전달하는가

1999년, 혼조 다스쿠 연구팀은 PD-1 결손 마우스가 시간이 지나면 루푸스 유사 자가면역 질환을 일으킨다는 사실을 보여주었습니다. 그 결과는 분명했습니다. PD-1은 자가면역을 억제하는 핵심 음성 조절 분자였습니다.

그러나 하나의 결정적인 질문이 남아 있었습니다. PD-1은 수용체입니다. 그렇다면 그 억제 신호는 누구와의 결합을 통해 시작되는 것일까요? 즉, PD-1의 리간드는 무엇이었을까요?

이 질문에 답하지 못한다면, PD-1 경로는 반쪽짜리 발견에 머물 수밖에 없었습니다.

데이터베이스 속에서 시작된 탐색

2000년, 고든 프리먼(Gordon J. Freeman)과 이와이 요시코(Yoshiko Iwai)를 중심으로 한 연구팀은 다른 접근을 시도했습니다. 이미 알려져 있던 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)의 구조를 기준으로, 면역글로불린 V형(Ig-V)과 C형(Ig-C) 도메인을 공유하는 유사 서열을 EST(express sequence tag) 데이터베이스에서 체계적으로 검색한 것입니다.

이 작업은 단순한 서열 비교가 아니라, 면역 억제 신호를 전달할 수 있는 새로운 B7 계열 후보를 찾는 시도였습니다. 그리고 마침내 기존 B7 패밀리와 부분적으로 상동성을 공유하는 새로운 막단백질이 발견되었습니다.

이 단백질은 type I transmembrane 구조를 가지며, Ig-V 유사 도메인과 Ig-C 유사 도메인을 모두 포함하고 있었습니다. 구조적으로 보았을 때, 이것은 새로운 B7 계열 구성원일 가능성이 높았습니다.

PD-1과의 직접 결합, 그리고 기능 억제

연구팀은 이 후보 유전자를 클로닝한 뒤 세포 표면에 발현시켰습니다. 그리고 PD-1–Ig 융합단백질을 이용해 결합 여부를 검증했습니다. 결과는 명확했습니다. 이 단백질은 PD-1과 직접 결합했습니다.

더 중요한 것은 기능적 결과였습니다. 해당 분자를 통해 자극된 T세포는 IL-2 생성이 감소했고, 증식이 억제되었으며, IFNγ 생산 역시 줄어들었습니다. 특히 T세포 자극이 최적 이하(suboptimal)일 때 억제 효과는 더욱 뚜렷하게 나타났습니다.

이 새로운 분자는 **Programmed Death Ligand-1 (PD-L1)**로 명명되었습니다. 이 순간, PD-1은 단독 수용체가 아니라 하나의 억제 축(checkpoint axis)으로 완성되었습니다.

염증이 PD-L1을 부른다

연구에서 가장 흥미로운 발견 중 하나는 PD-L1 발현이 인터페론 감마(IFNγ)에 의해 강하게 유도된다는 점이었습니다. IFNγ로 자극된 단핵구와 활성화된 수지상세포에서 PD-L1 발현이 크게 증가했습니다.

이 사실은 새로운 개념을 제시했습니다. 염증이 발생하면 IFNγ가 분비되고, 그 신호에 의해 조직이 PD-L1을 올려 면역 반응을 다시 억제한다는 것입니다. 즉, PD-1/PD-L1 축은 면역 반응을 시작하는 장치가 아니라, 과도한 면역을 진정시키는 피드백 회로였습니다.

말초 조직의 보호막

PD-L1은 림프계 세포뿐 아니라 심장, 폐, 태반과 같은 비림프조직에서도 발현되었습니다. 이는 PD-L1이 단순한 면역세포 간 신호 분자가 아니라, 말초 조직(peripheral tissue)의 면역 보호막으로 작동할 수 있음을 시사했습니다.

CTLA-4–B7 축이 주로 림프절에서 작동한다면, PD-1/PD-L1 축은 말초 조직에서 염증과 면역 손상을 조절하는 보다 넓은 생리적 범위를 갖는 경로였습니다.

면역관문의 완성, 그리고 새로운 시대의 시작

이 연구는 PD-1 경로의 리간드를 최초로 규명함으로써 면역 억제 신호 체계를 완성했습니다. 이후 연구에서 PD-L1이 종양 세포에서 과발현되어 면역 회피에 이용된다는 사실이 밝혀졌고, 이는 면역항암제 개발로 이어졌습니다.

니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 아테졸리주맙(atezolizumab)과 같은 약물은 바로 이 PD-1/PD-L1 축을 차단함으로써 작동합니다.

2000년의 이 발견은 단순히 새로운 단백질을 찾은 연구가 아니었습니다. 그것은 자가면역, 말초 면역관용(peripheral tolerance), 종양 면역회피, 그리고 면역항암 치료로 이어지는 거대한 서사의 출발점이었습니다.

일반인을 위한 정리

1999년에는 PD-1이 없으면 자가면역이 발생한다는 사실이 밝혀졌습니다. 2000년에는 그 이유가 밝혀졌습니다. PD-1은 PD-L1이라는 짝과 결합해 면역 반응을 억제하는 신호를 보냅니다.

염증이 생기면 조직은 PD-L1을 올려 면역 공격을 완화합니다. 하지만 암세포는 이 시스템을 이용해 자신을 숨깁니다. PD-L1의 발견은 면역 억제의 균형을 이해하는 열쇠였고, 동시에 면역항암 치료의 문을 연 결정적 순간이었습니다.

참고문헌

Freeman, Gordon J., et al. “Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation.” Journal of Experimental Medicine, vol. 192, no. 7, 2000, pp. 1027–1034. https://doi.org/10.1084/jem.192.7.1027

Iwai, Yoshiko, et al. “Involvement of PD-L1 on Tumor Cells in the Escape from Host Immune System and Tumor Immunotherapy by PD-L1 Blockade.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 99, no. 19, 2002, pp. 12293–12297. https://doi.org/10.1073/pnas.192461099

Sharpe, Arlene H., and Kathryn E. Pauken. “The Diverse Functions of the PD-1 Inhibitory Pathway.” Nature Reviews Immunology, vol. 18, no. 3, 2018, pp. 153–167. https://doi.org/10.1038/nri.2017.108