2012년 - 줄리 브라머 연구: 항PD-L1 1상 임상과 PD-L1 차단의 임상적 가치 입증

Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer

J. R. Brahmer, S. S. Tykodi, L. Q. M. Chow, S. L. Topalian et al. · New England Journal of Medicine · 2012

항PD-L1 항체의 first-in-human 1상 임상에서 다양한 고형암에서 의미 있는 항종양 반응과 비교적 안정적인 독성 프로파일을 입증하며, PD-L1 차단 치료의 독자적 임상적 가치를 제시한 연구.

PD-1과 PD-L1 차단은 같은가, 다른가

PD-L1(programmed death-ligand 1)은 종양세포와 종양 미세환경의 면역억제 세포가 발현하는 단백질로, T세포의 PD-1과 결합해 T세포 기능을 억제합니다.

2000년대 후반, PD-1 차단의 가능성이 부각되면서 자연스럽게 이런 질문이 제기되었습니다.

PD-1을 차단하는 것과 PD-L1을 차단하는 것은 생물학적으로 동일한가?

이론적으로 두 전략에는 미묘한 차이가 있습니다.

PD-1 차단은 PD-L1과 PD-L2 경로를 모두 차단합니다. 반면 PD-L1 차단은 PD-L2와의 상호작용을 보존합니다. 따라서 PD-L1 억제제가 상대적으로 독성이 적을 가능성이 제기되었습니다.

이 질문에 임상적으로 답한 연구가 바로 2012년 줄리 R. 브라머(Julie R. Brahmer) 연구팀의 1상 임상시험입니다.

207명을 대상으로 한 항PD-L1 1상 시험

이 연구는 진행성 암 환자 207명을 대상으로 시행되었습니다.

대상 암종에는 흑색종, 신세포암(renal cell carcinoma, RCC), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 난소암, 위장관암 등이 포함되었습니다.

항PD-L1 항체는 2주 간격으로 투여되었으며, 주요 평가 지표는 객관적 종양 반응률, 반응 지속기간, 그리고 부작용 프로파일이었습니다.

특히 면역관련 부작용(immune-related adverse events, irAEs)의 양상과 중증도는 중요한 관찰 대상이었습니다.

다양한 암종에서 확인된 항종양 효과

연구 결과, 흑색종, RCC, NSCLC에서 의미 있는 종양 반응이 관찰되었습니다. 암종별 객관적 반응률(objective response rate, ORR)은 다음과 같이 보고되었습니다.

흑색종: 약 17%
신세포암(RCC): 약 12%
비소세포폐암(NSCLC): 약 10%
난소암: 약 6%

일부 환자에서는 장기간 지속반응이 나타났으며, 반응이 수개월에서 1년 이상 유지되는 사례도 보고되었습니다.

이는 PD-L1 차단이 단순한 이론적 접근이 아니라, 실제 임상적 효과를 가진 전략임을 보여주었습니다.

독성 프로파일과 안전성

PD-L1 차단은 전반적으로 관리 가능한 독성 프로파일을 보였습니다. **중증(3-4등급) 치료 관련 이상반응은 약 9%**로 보고되었습니다. 이는 PD-1 차단과 비교했을 때, 이론적으로 예상되었던 “부분적 신호 보존”의 효과와 연결 지어 해석되었습니다.

물론 면역관련 부작용(immune-related adverse events, irAEs)은 보고되었지만, 관리 가능한 수준이었습니다.

PD-L1 억제제 계열의 출발점

이 연구는 여러 측면에서 중요한 의미를 가집니다.

첫째, PD-L1 억제제의 안전성과 효능 신호를 first-in-human 1상에서 임상적으로 확립했습니다.

둘째, PD-1 억제제와는 다른 작동 특성을 가진 독자적 치료군임을 보여주었습니다.

셋째, 이후 아테졸리주맙/더발루맙/아벨루맙으로 이어지는 PD-L1 억제제 계열 개발의 출발점이 되었습니다.

이 연구는 “PD-1과 PD-L1은 비슷하지만 동일하지 않다”는 개념을 임상적으로 확립한 시험이었습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 임상시험은 PD-L1을 차단해도 암이 줄어들 수 있다는 사실을 처음으로 보여주었습니다.

특히 독성이 전반적으로 관리 가능한 범위에 머물렀기 때문에, 면역을 활성화하되 통제 가능한 수준으로 유지하는 치료 전략의 가능성을 제시했습니다.

즉, 면역을 깨우되 폭주시키지 않는 방식의 치료가 실제 환자에서 작동할 수 있음을 보여준 연구였습니다.

참고문헌

Brahmer, Julie R., et al. “Safety and Activity of Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer.” New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 26, 2012, pp. 2455-2465. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1200694.

Topalian, Suzanne L., et al. “Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer.” New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 26, 2012, pp. 2443-2454. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1200690.

Pardoll, Drew M. “The Blockade of Immune Checkpoints in Cancer Immunotherapy.” Nature Reviews Cancer, vol. 12, no. 4, 2012, pp. 252-264. https://doi.org/10.1038/nrc3239.