2015년 - 나이어 리즈비 연구: NSCLC에서 종양 돌연변이 부담(TMB)과 PD-1 반응성의 연결

Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer

N. A. Rizvi, M. D. Hellmann, A. Snyder, T. A. Chan et al. · Science · 2015

비소세포폐암에서 종양 돌연변이 부담(TMB)이 높을수록 PD-1 차단 치료 반응이 우수함을 입증하며, TMB를 면역항암 치료의 핵심 예측 바이오마커로 제시한 연구.

왜 어떤 환자는 잘 듣고, 어떤 환자는 듣지 않을까

PD-1 억제제는 흑색종, 폐암 등 여러 암종에서 의미 있는 치료 효과를 보였습니다. 그러나 여전히 중요한 질문이 남아 있었습니다.

“어떤 환자에게서 특히 잘 듣는가?”

비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)은 흑색종과 달리 반응성이 일정하지 않았습니다. 흡연과 관련된 다양한 유전적 변이, 종양 미세환경의 면역억제 특성 등이 복합적으로 작용했기 때문입니다.

나이어 A. 리즈비(Naiyer A. Rizvi) 연구팀은 보다 근본적인 질문을 던졌습니다.

“종양이 가진 돌연변이의 양 자체가 면역치료 반응을 결정하는가?”

유전체 분석과 임상 반응의 직접 연결

연구팀은 PD-1 억제제 펨브롤리주맙(pembrolizumab, 제품명 키트루다[Keytruda]) 치료를 받은 NSCLC 환자 34명을 분석했습니다.

Whole-exome sequencing(WES)을 통해 종양의 비동의적 돌연변이(non-synonymous mutation) 수를 계산하고, 예측되는 신생항원(neoantigen) 수를 추정했습니다. 또한 DNA 복구 경로(DNA repair pathway) 관련 유전자 변이 여부도 함께 분석했습니다.

그리고 이러한 유전체적 특성과 객관적 반응률(objective response rate, ORR), 무진행 생존기간(progress-free survival, PFS)을 정밀하게 연결했습니다.

당시로서는 유전체 데이터와 면역항암 반응을 직접적으로 통합 분석한 매우 혁신적인 접근이었습니다.

돌연변이 부담(TMB)과 반응률의 상관관계

결과는 명확했습니다.

치료에 반응한 환자들은 비반응 환자에 비해 유의하게 더 많은 비동의적 돌연변이를 보유하고 있었습니다. 즉, 종양 돌연변이 부담(tumor mutational burden, TMB)이 높을수록 PD-1 차단에 대한 반응이 좋았습니다.

또한 신생항원 수와 임상 반응 사이에는 강한 양의 상관관계가 확인되었습니다. 돌연변이가 많을수록 새로운 항원이 생성되고, T세포는 이를 외부 침입자로 인식하게 됩니다. PD-1 차단은 이러한 T세포 반응을 더욱 증폭시킵니다.

DNA 복구 결함과 초고반응

특히 DNA 복구 관련 이상이 동반된 일부 환자군에서 더 강한 임상 반응 경향이 관찰되었습니다.

이는 이후 “hypermutated tumor는 면역치료에 민감하다”는 현재의 패러다임으로 이어졌습니다. 더 나아가 MMR 결핍 종양에서 면역관문억제제가 뛰어난 효과를 보인다는 후속 연구들로 확장되었습니다.

종양면역학의 핵심 법칙 제시

이 연구는 종양면역학에서 가장 중요한 법칙 중 하나를 제시했습니다.

“돌연변이 부담이 높을수록 면역항암제 반응률이 높다.”

이후 전 세계 면역항암 임상시험에서 TMB는 핵심 예측 지표로 널리 검토되었고, 규제기관에서도 TMB-high 기준을 반영한 적응증 논의와 승인 사례가 등장하게 됩니다.

이 연구는 유전체학과 면역치료를 연결한 결정적 전환점이었습니다.

연구의 한계와 해석상 주의점

이 연구는 매우 영향력이 컸지만, 동시에 몇 가지 한계를 함께 봐야 합니다.

표본 수가 34명으로 비교적 작아, 절대적 기준값(cutoff)을 고정하기에는 제한이 있었습니다.
TMB 측정법(WES 기반)과 분석 파이프라인이 기관마다 달라 재현성 표준화가 필요했습니다.
TMB가 높아도 반응하지 않는 환자, TMB가 낮아도 반응하는 환자가 존재해 단일 바이오마커의 한계를 보여줬습니다.

따라서 현재 임상에서는 TMB를 단독 지표가 아니라, PD-L1, MMR/MSI, 임상 맥락과 함께 통합적으로 해석합니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 연구는 한 문장으로 요약할 수 있습니다.

“암에 돌연변이가 많을수록 면역치료가 더 잘 듣는다.”

돌연변이가 많으면 암세포가 더 ‘낯선 존재’처럼 보이게 되고, 면역치료제를 사용하면 T세포가 그 암을 더욱 강하게 공격할 수 있습니다.

오늘날 TMB가 중요한 검사 지표로 활용되는 이유는 바로 이 2015년 연구에서 시작되었습니다.

2012년 PD-1 초기 임상에서 “가능성”이 확인되고, 2015년 Rizvi 연구에서 “누가 더 잘 반응하는가”가 정량화되었으며, 2017년 MMR/tissue-agnostic 및 개인맞춤 백신 연구로 면역항암의 적용 범위가 본격 확장되었습니다.

참고문헌

Rizvi, Naiyer A., et al. “Mutational Landscape Determines Sensitivity to PD-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer.” Science, vol. 348, no. 6230, 2015, pp. 124-128. https://doi.org/10.1126/science.aaa1348.

Snyder, Alexandra, et al. “Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma.” New England Journal of Medicine, vol. 371, no. 23, 2014, pp. 2189-2199. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406498.

Le, Dung T., et al. “PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.” New England Journal of Medicine, vol. 372, no. 26, 2015, pp. 2509-2520. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1500596.