2017년 - 패트릭 오트 연구: 개인 맞춤형 신항원 백신의 임상적 개념 증명

환자마다 다른 암, 환자마다 다른 백신이 가능할까

암은 환자마다 서로 다른 돌연변이를 가지고 있습니다. 이 돌연변이가 만들어내는 신항원(neoantigen)은 정상 세포에는 존재하지 않는 변이 서열이기 때문에, 면역계가 강하게 인식할 가능성이 높습니다.

그러나 문제는 명확했습니다. 신항원은 환자마다 다르기 때문에, 백신 역시 환자마다 다르게 제작해야 합니다. 이는 기술적으로 매우 복잡하고 시간도 오래 걸리는 시도였습니다.

2017년 Patrick A. Ott 연구팀은 이 난제를 정면으로 다루었습니다. 종양과 정상 조직의 유전체 및 전사체를 통합 분석해 각 환자에게 최적화된 long-peptide 신항원 백신을 제작하고, 이를 실제 환자에게 투여한 최초의 임상적 개념 증명(proof-of-concept) 연구였습니다.

유전체 분석에서 백신 제작까지

연구팀은 환자의 종양과 정상 조직에 대해 whole-exome sequencing(WES)과 RNA-sequencing을 수행했습니다. 이를 통해 비동의적 돌연변이를 확인하고, 실제로 발현되는 변이를 선별했습니다.

이후 컴퓨터 기반 신항원 예측 알고리즘을 이용해 HLA 결합력이 높을 것으로 예상되는 변이 펩타이드를 선별했습니다. 각 환자당 최대 20개의 15–30mer long peptide를 포함한 맞춤형 백신이 제작되었습니다.

백신은 TLR3 작용제인 poly-ICLC와 함께 피하 또는 근육 주사 방식으로 투여되었습니다. 총 6명의 고위험 흑색종 환자가 연구에 참여했습니다.

주요 결과: 강한 T세포 면역반응과 임상 신호

백신 투여 후 다수의 신항원에 대해 강한 CD4⁺ T세포 반응이 관찰되었습니다. 일부 환자에서는 CD8⁺ 세포독성 T세포 반응도 확인되었습니다.

이는 백신이 종양 변이 항원을 면역계에 효과적으로 “보이게” 만들었음을 의미합니다. 즉, 개인별 유전적 변이를 실제 면역 표적으로 전환하는 데 성공한 것입니다.

임상적 가능성과 PD-1 치료와의 시너지

임상 경과도 주목할 만했습니다.

6명 중 4명은 장기간 무병 상태를 유지했습니다. 재발한 2명 역시 이후 PD-1 억제제인 펨브롤리주맙(pembrolizumab, 제품명 키트루다[Keytruda]) 또는 니볼루맙(nivolumab, 제품명 옵디보[Opdivo]) 치료를 받았고, 완전관해에 도달했습니다.

이는 개인 맞춤형 백신이 종양 미세환경을 면역학적으로 ‘프라이밍’하고, 이후 PD-1 차단제가 이를 증폭시키는 연속 치료 전략의 가능성을 보여준 사례였습니다.

Sahin 연구와의 비교: 같은 목표, 다른 플랫폼

같은 2017년 발표된 Sahin 연구는 동일한 질문에 mRNA 플랫폼으로 접근했습니다.

• Ott: long-peptide + poly-ICLC 기반 접근
• Sahin: mRNA 기반 접근
• 공통점: 환자별 유전체 분석으로 신항원 선별
• 함의: 플랫폼은 달라도 “개인 맞춤 신항원 백신은 임상적으로 가능하다”는 결론이 독립적으로 재확인됨

왜 이 연구가 중요한가

이 연구는 여러 면에서 역사적 의미를 갖습니다.

첫째, 각 환자의 종양 유전체를 기반으로 한 개인 맞춤형 백신 제작이 실제로 가능함을 임상에서 입증했습니다.

둘째, 신항원이 실제로 표적 가능한 항원이라는 임상적 증거를 제시했습니다.

셋째, 백신과 면역관문억제제를 결합한 연속 치료 전략의 개념을 제시했습니다.

이 연구는 이후 Moderna, BioNTech 등에서 개발 중인 mRNA 기반 맞춤형 암백신 연구의 촉매제가 되었습니다.

연구의 한계와 해석상 주의점

이 연구는 개념 증명으로 매우 중요하지만, 다음 한계를 함께 봐야 합니다.

• 환자 수가 6명으로 매우 작아, 확정적 임상 효과를 일반화하기 어렵습니다.
• 단일군 성격의 초기 임상으로, 무작위 대조군 비교가 아니었습니다.
• long-peptide 제조 공정과 적용 범위는 실제 대규모 도입 시 추가 검증이 필요합니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 연구는 한 사람의 암에서 나온 돌연변이를 분석해, 그 사람만을 위한 백신을 만든 최초의 임상 사례입니다.

이 백신은 암세포만 가진 특별한 변이를 면역계에 보여주고, T세포가 암을 공격하도록 훈련시키는 역할을 합니다.

그 결과 6명 중 4명은 재발하지 않았고, 재발한 2명도 이후 면역치료로 완전관해에 도달했습니다.

이 연구는 암 치료가 “모든 환자에게 같은 약”에서 “환자마다 다른 맞춤형 면역치료”로 나아갈 수 있음을 처음으로 보여준 전환점이었습니다.

이 흐름은 2012년 PD-1 1상 임상(Topalian/Brahmer), 2015년 바이오마커 정교화(Rizvi), 2017년 개인 맞춤 백신 임상(Ott/Sahin)으로 이어지는 면역항암의 연속 서사를 형성합니다.

참고문헌

Ott, Patrick A., et al. “An Immunogenic Personal Neoantigen Vaccine for Patients with Melanoma.” Nature, vol. 547, no. 7662, 2017, pp. 217–221. https://doi.org/10.1038/nature22991.

Sahin, Ugur, et al. “Personalized RNA Mutanome Vaccines Mobilize Poly-Specific Therapeutic Immunity against Cancer.” Nature, vol. 547, no. 7662, 2017, pp. 222–226. https://doi.org/10.1038/nature23003.

Rizvi, Naiyer A., et al. “Mutational Landscape Determines Sensitivity to PD-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer.” Science, vol. 348, no. 6230, 2015, pp. 124-128. https://doi.org/10.1126/science.aaa1348.