2009년 - 로젠버그 팀 연구: 흑색종 TIL의 PD-1 고발현과 T세포 탈진 규명

TIL은 왜 암을 제거하지 못하는가

종양침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료는 특히 흑색종에서 강력한 임상 반응을 보여주었습니다. 그러나 모든 환자가 반응하는 것은 아니었습니다.

많은 전이성 흑색종 종양에서는 TIL이 다수 존재함에도 불구하고, 이 T세포들이 기능적으로 ‘탈진(exhaustion)’ 상태에 빠져 있었습니다. 종양을 인식하고 있음에도 충분히 공격하지 못하는 현상이 관찰된 것입니다.

스티븐 A. 로젠버그(Steven A. Rosenberg) 연구팀은 이러한 기능장애를 유발하는 억제 신호 분자를 규명하고자 했습니다. 그 과정에서 오늘날 면역항암 치료의 핵심 표적이 된 PD-1의 중요성이 밝혀졌습니다.

흑색종 TIL에서 억제 수용체 분석

연구팀은 전이성 흑색종 환자에게서 분리한 TIL을 분석하여, 표면 억제 수용체 발현 패턴을 체계적으로 비교했습니다.

특히 PD-1, CTLA-4, TIM-3와 같은 억제 신호 분자에 초점을 맞추었습니다. 분석 결과, 이 중 PD-1이 종양 항원 특이 CD8 T세포에서 가장 일관되게 고발현되어 있음을 확인했습니다.

이후 연구진은 PD-1 양성 TIL과 음성 TIL을 분리하여 기능적 차이를 비교했습니다. 세포독성 능력, 인터페론-감마(IFN-γ) 생산, 증식 능력 등을 종합적으로 평가했습니다.

핵심 방법론은 비교적 단순하지만 강력했습니다.

• 항원특이 CD8 T세포를 분리해 PD-1 발현 정도를 정량화하고
• **기능 지표(IFN-γ, 증식, 세포독성)**를 같은 조건에서 비교하며
• **종양 미세환경의 억제축(PD-1/PD-L1)**과 결과를 연결해 해석했습니다.

PD-1 고발현 T세포는 기능적으로 탈진되어 있다

실험 결과는 명확했습니다.

PD-1을 많이 발현하는 TIL은 인터페론-감마 생산이 감소되어 있었고, 세포독성 기능이 저하되어 있었으며, 증식 능력 또한 크게 떨어져 있었습니다. 즉, 전형적인 T세포 탈진(exhaustion) 상태를 보였습니다.

또한 종양 미세환경에서 PD-L1 발현이 관찰되었고, PD-1–PD-L1 축이 T세포 기능 저하와 연관됨을 뒷받침하는 데이터가 제시되었습니다.

이 결과는 종양이 면역계의 브레이크 신호를 이용해 T세포의 공격을 무력화하고 있음을 보여주었습니다.

면역관문억제제 시대의 기전적 토대

이 연구는 면역항암제 시대의 중요한 전환점을 마련했습니다.

첫째, 흑색종 TIL의 기능저하와 PD-1 고발현 사이의 강한 연관을 제시했습니다.

둘째, 이후 등장한 PD-1 억제 항체 치료의 기전적 토대를 형성했습니다. 예를 들어 펨브롤리주맙(pembrolizumab, 제품명 키트루다[Keytruda])과 니볼루맙(nivolumab, 제품명 옵디보[Opdivo])과 같은 치료제는 PD-1 신호를 차단하여 T세포 기능을 회복시키는 전략입니다.

셋째, T세포 탈진 모델(exhaustion model)을 종양 면역학의 중심 개념으로 끌어올리는 데 기여했습니다.

이 연구의 한계와 해석 범위

이 논문은 기전적으로 매우 중요하지만, 몇 가지 해석 한계를 함께 봐야 합니다.

• 단일 표지자(PD-1)만으로 모든 기능저하를 설명할 수는 없습니다.
• 사람 종양 미세환경은 다층적 억제축(CTLA-4, TIM-3, LAG-3 등)이 동시에 작동합니다.
• 따라서 임상 전략은 단일 축 차단뿐 아니라 조합 접근으로 발전하게 됩니다.

즉, 2009년 연구의 가치는 “최종 해답”이라기보다 정확한 기전 축을 임상적으로 겨냥할 근거를 제시했다는 점에 있습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

흑색종 종양 안에는 실제로 많은 T세포가 존재합니다. 그러나 이 T세포들은 대부분 ‘피로해진 상태’였습니다.

그 피로를 유발하는 핵심 신호가 바로 PD-1이었습니다. PD-1을 많이 가진 T세포는 암을 발견해도 충분히 공격하지 못합니다.

따라서 PD-1 신호를 차단해 T세포의 기능을 되살리는 치료 전략이 등장했고, 이것이 오늘날 면역관문억제제 치료의 핵심 원리가 되었습니다.

이 2009년 연구는 그 과학적 출발점이었습니다.

참고문헌

Ahmadzadeh, Mohammad, et al. "Tumor Antigen-Specific CD8 T Cells Infiltrating the Tumor Express High Levels of PD-1 and Are Functionally Impaired." Journal of Immunology, vol. 181, no. 5, 2009, pp. 3279-3291. https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.5.3279

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