2003년 - 미셸 사들랭 연구: CD19 CAR-T가 종양을 완전히 제거하다

CAR-T는 정말 암을 없앨 수 있는가?

2000년대 초반까지 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)의 개념은 이미 존재했습니다. 그러나 실제로 이 기술이 살아 있는 개체에서 종양을 제거할 수 있는지는 명확히 증명되지 않았습니다.

특히 다음과 같은 기술적·생물학적 한계가 남아 있었습니다.

인간 T세포에 CAR 유전자를 안정적으로 도입하는 문제, 체내에서 CAR-T세포가 장기간 생존할 수 있는지에 대한 의문, 실제 종양 모델에서의 항종양 효과 미검증, 그리고 인터루킨-2(IL-2) 의존적 배양의 비효율성 등이 대표적이었습니다.

이러한 상황에서 미셸 사들랭(Michel Sadelain) 연구팀은 레트로바이러스 벡터 기반 유전자 전달 기술을 정교하게 발전시켜, 인간 말초혈 림프구(PBL)를 활용한 실험적 CAR-T 치료 모델을 구축했습니다. 그리고 CD19 CAR-T가 동물 모델에서 강한 항종양 활성을 보일 수 있음을 설득력 있게 제시했습니다.

실험은 어떻게 진행되었는가

1. 레트로바이러스 벡터 기반 CD19-CD3ζ CAR 도입

연구팀은 CD19를 인식하는 단일사슬항체(scFv)와 CD3ζ 신호 도메인을 결합한 1세대 CAR 유전자를 설계했습니다. 이를 레트로바이러스 벡터에 탑재하여 인간 T세포에 도입했습니다.

레트로바이러스는 분열하는 세포의 유전체에 안정적으로 삽입되므로, CAR 발현이 비교적 지속적으로 유지되는 장점이 있습니다. 이는 당시 기술적 돌파구였습니다.

2. 체외 활성화·확장 후 기능 평가

연구팀은 유전자 도입된 T세포를 체외에서 활성화·확장한 뒤, 표적 세포 인식과 세포독성 기능을 단계적으로 검증했습니다. 핵심은 “유전자 도입이 실제 기능으로 이어지는가”를 전임상 수준에서 확인한 데 있었습니다.

3. SCID-Beige 마우스 모델에서의 검증

연구팀은 SCID-Beige 마우스(SCID-Beige mouse) 모델을 사용했습니다. 이 마우스는 T세포, B세포, 자연살해세포(NK세포)가 결핍된 면역결핍 모델로, 인간 종양 세포가 잘 생착되는 특징이 있습니다.

여기에 인간 CD19 양성 B세포 악성종양을 이식하여 사람의 B세포 림프종을 재현했습니다. 이후 CD19 CAR-T세포를 정맥 주입하고 종양 부피 변화와 생존율을 장기 관찰했습니다.

주요 결과: 종양의 완전 제거

이 연구에서 가장 중요한 결과는 다음과 같습니다.

CD19 CAR-T세포 투여군에서 종양이 현저히 감소하거나 제거되는 반응이 관찰되었습니다.

비교군에서는 종양이 지속적으로 성장했습니다. 반면 CAR-T세포는 종양 부위로 효과적으로 이동하여 실제 세포독성 기능을 발휘했습니다.

또한 CAR 유전자 발현의 안정성과 체내 생존 가능성이 확인되었습니다.

이 논문은 “CAR-T가 생체 내 종양 모델에서 실제 항종양 효과를 낼 수 있다”는 점을 강하게 뒷받침한 핵심 전임상 연구였습니다.

역사적 의의: 임상 성공의 출발점

CD19 CAR-T 임상 개발의 촉매

이 연구는 이후 CD19 CAR-T 임상 개발을 뒷받침한 중요한 전임상 기반이 되었습니다.

특히 펜실베이니아 대학교(University of Pennsylvania), 노바티스(Novartis), 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) 등에서 진행된 CD19 CAR 임상 개발 흐름과 연결되는 근거로 자주 인용됩니다.

B세포 악성종양과 CAR-T 패러다임 확립

현재 가장 성공적인 CAR-T 치료제들은 모두 CD19를 표적으로 합니다.

대표적으로 킴리아(Kymriah, tisagenlecleucel)와 예스카타(Yescarta, axicabtagene ciloleucel)가 있습니다. 이들 치료제의 과학적 기원은 2003년 사들랭 연구팀의 전임상 데이터로 거슬러 올라갑니다.

이 연구는 “B세포 악성종양에서 CD19 CAR 전략이 유망하다”는 치료 패러다임 형성의 초기 출발점 중 하나였습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 연구를 한 문장으로 정리하면 다음과 같습니다.

사람의 CD19 양성 암세포를 마우스에 이식한 뒤, 인간 T세포에 CD19를 인식하는 인공 수용체(CAR)를 장착해 주입했더니 종양이 크게 줄거나 제거되는 반응이 관찰되었습니다.

이 실험 결과는 CAR-T가 단순한 이론이 아니라, 실제 종양 모델에서 작동 가능한 치료 전략임을 보여준 중요한 전환점이었습니다. 오늘날 CD19 CAR-T 치료의 임상 성공을 이해할 때 이 전임상 연구는 핵심 근거 중 하나로 평가됩니다.

참고문헌

Rivière, Isabelle, et al. "Targeting Primary B Cell Malignancies with CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells." Journal of Experimental Medicine, vol. 198, no. 2, 2003, pp. 321-330. https://doi.org/10.1084/jem.20030590

Sadelain, Michel, Isabelle Rivière, and Renier J. Brentjens. "The Promise and Potential Pitfalls of Chimeric Antigen Receptors." Nature Reviews Cancer, vol. 3, 2003, pp. 35-45. https://doi.org/10.1038/nrc971

Brentjens, Renier J., et al. "Adoptive T Cell Therapy for Cancer in the Clinic." Journal of Clinical Investigation, vol. 118, no. 4, 2008, pp. 1364-1372. https://doi.org/10.1172/JCI34547