2010년 - 전후 CD19 CAR-T 초기 임상과 사이토카인 폭풍: 독성과의 첫 충돌

CAR-T, 인간에서 처음 마주한 예측 불가능성

CD19를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) T세포는 전임상 단계에서 놀라운 종양 제거 능력을 보여주었습니다. 그러나 인간에게 투여되었을 때 어떤 면역반응이 나타날지는 누구도 확신할 수 없었습니다.

CAR-T는 단순한 화학 약물이 아니라, 체내에서 스스로 증식하는 “살아있는 약물”입니다. 이 특성은 강력한 치료 효과를 기대하게 했지만, 동시에 예측 불가능한 전신 면역반응의 가능성도 내포하고 있었습니다.

2009년부터 2011년 사이, 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)와 펜실베이니아 대학교(University of Pennsylvania) 연구팀은 재발·불응성 B세포 악성종양 환자를 대상으로 본격적인 CD19 CAR-T 임상을 시작했습니다. 그리고 이 시기에 처음으로 보고된 임상 현상이 바로 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)이었습니다.

초기 임상에서 무엇을 관찰했는가

초기 임상시험에서는 1.5세대에서 2세대에 해당하는 CD19 CAR-T 세포가 사용되었습니다. 이 세포들은 외부 자극 없이도 체내에서 증식하도록 설계되었습니다.

대상 환자는 재발성 또는 치료 불응성 B-ALL, CLL, B-NHL 환자였습니다. 연구진은 CAR-T 투여 후 다음 요소를 집중적으로 추적했습니다.

CAR-T 세포의 체내 생착과 확장 속도, 종양세포 감소 양상, 염증성 사이토카인의 혈중 농도 변화, 발열·저혈압·저산소증 등의 임상 징후, 그리고 종양 용해 증후군(tumor lysis syndrome, TLS) 발생 여부 등이었습니다.

초기 데이터는 중요한 사실을 보여주었습니다. CAR-T는 체내에서 기하급수적으로 증식할 수 있으며, 종양 부담(tumor burden)이 높은 환자일수록 확장 속도가 더욱 빠르다는 점이 확인되었습니다.

문제는 바로 이 “폭발적 확장”이 전신 염증반응을 유발했다는 것입니다.

사이토카인 폭풍의 임상적 모습

CAR-T가 체내에서 대규모로 증식하며 종양을 빠르게 제거하는 과정에서 일부 환자들은 급성 전신반응을 경험했습니다.

대표적인 증상은 다음과 같았습니다.

40도 이상의 고열, 급격한 혈압 저하, 빈맥과 저산소증, Ferritin의 급격한 상승, 인터루킨-6(IL-6), 인터페론-감마(IFN-γ), 종양괴사인자-알파(TNF-α)의 폭발적 증가, 간·신장 기능 수치의 불안정, 혼동 및 섬망과 같은 신경학적 이상이 관찰되었습니다.

당시에는 신경독성으로 관찰되었고, 이후 이러한 현상은 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)이라는 명칭으로 표준화되었습니다.

일부 환자에서는 중환자실 치료가 필요할 정도로 심각한 전신 염증반응이 발생했습니다. 그러나 흥미롭게도 CRS가 심했던 환자일수록 종양이 빠르게 감소하는 경향이 관찰되었습니다.

이는 CAR-T의 치료 효과와 독성이 동전의 양면처럼 연결될 수 있음을 보여준 초기 핵심 임상 관찰이었습니다.

역사적 전환점이 된 사건

초기 CD19 CAR-T 임상에서 CRS가 보고된 사건은 CAR-T 치료 역사에서 중요한 분수령이 되었습니다.

첫째, CAR-T의 강력함과 위험성을 동시에 보여주었습니다. 전 세계 의료계는 CAR-T가 매우 강력하지만, 정밀한 통제가 필요하다는 사실을 인식하게 되었습니다.

둘째, CRS라는 새로운 임상 현상이 체계적으로 정의되는 계기가 되었습니다. 이후 토실리주맙(Tocilizumab)과 같은 IL-6 수용체 억제제가 CRS 치료의 표준요법으로 확립되었습니다.

셋째, CRS 등급 체계(grading system)와 종양 부담 기반 위험도 분류 전략이 개발되며, CAR-T 치료를 안전하게 운용하기 위한 임상 프로토콜이 정립되기 시작했습니다.

넷째, CAR-T의 체내 확장이 치료 효과의 핵심임이 재확인되었습니다. CAR-T는 단순한 약물이 아니라, 종양이 많을수록 더 강하게 반응하는 프로그램된 면역 증폭 장치라는 개념이 자리 잡게 되었습니다.

이후 개발된 CAR 플랫폼은 CRS와 신경독성 위험을 줄이거나 관리 가능하게 만드는 방향으로 진화하게 됩니다.

일반인을 위한 요약

CAR-T는 환자의 몸속에서 스스로 증식하며 암세포를 공격하는 살아있는 치료제입니다. 그런데 어떤 환자에서는 이 공격이 너무 빠르고 강력하게 일어나면서 몸 전체가 염증 반응에 휩싸이는 사이토카인 폭풍(CRS)이 발생했습니다.

고열, 저혈압, 호흡곤란, 혼돈과 같은 증상은 매우 위험했지만, 동시에 암이 빠르게 파괴되고 있다는 신호이기도 했습니다.

이 사건은 CAR-T 치료의 잠재적 위험성을 본격적으로 드러낸 동시에, 이 치료가 얼마나 강력한지를 전 세계에 각인시킨 역사적 순간 중 하나였습니다.

참고문헌

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