2006년 - 클라우디아 코월릭 연구: 2세대 CD19 CAR의 탄생

CD28 costimulation provided through a CD19-specific chimeric antigen receptor enhances in vivo persistence and antitumor efficacy of adoptively transferred T cells

Kowolik, C. M.; Topp, M. S.; Cooper, L. J. N.; et al. · Cancer Research · 2006

CD28 공동자극 도메인을 CD19 CAR에 통합한 2세대 설계가 체내 지속성과 항종양 활성을 유의하게 개선할 수 있음을 보여준 핵심 전임상 연구.

1세대 CAR의 구조적 한계

1990년대 후반부터 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 이용한 T세포 치료 연구가 본격화되었습니다. 그러나 1세대 CAR는 CD3ζ 신호 도메인만을 포함하고 있어 분명한 생물학적 한계를 드러냈습니다.

CD3ζ 단독 신호는 T세포를 빠르게 활성화시킬 수 있지만, 체내에서 장기간 생존하고 증식하는 데 필요한 공동자극(co-stimulation)이 부족했습니다. 그 결과 초기 항종양 반응은 유도되었으나, CAR-T세포는 빠르게 소실되거나 기능이 저하되었습니다. 지속성과 기억 형성이 충분하지 않았던 것입니다.

이 문제를 해결하기 위한 자연스러운 과학적 흐름이 바로 공동자극 도메인의 통합이었습니다. 그 결정적 전환점을 만든 인물이 클라우디아 코월릭(Claudia M. Kowolik)입니다.

CD19RCD28⁺ CAR: 2세대 CAR의 설계

코월릭 연구팀은 CD19를 인식하는 단일사슬항체(scFv)를 기반으로 CAR의 항원결합부를 구성했습니다. 그리고 그 내부에 CD28 공동자극 도메인을 CD3ζ 앞에 배치했습니다.

즉, 구조는 다음과 같습니다.

CD19-scFv → CD28 공동자극 도메인 → CD3ζ 신호 도메인

이 설계는 항원 인식과 동시에 공동자극 신호를 내부에서 직접 전달하도록 만든 것이 핵심입니다. 이후 레트로바이러스 벡터를 이용해 인간 T세포에 해당 유전자를 도입했고, 세포 수준 실험과 전임상 마우스 모델에서 기능을 체계적으로 검증했습니다.

이 구조가 바로 오늘날 “2세대 CAR”로 불리는 기본 틀입니다.

외부 IL-2 없이도 증식하는 T세포

연구팀은 매우 엄격한 조건을 설정했습니다. 바로 외부 인터루킨-2(IL-2)를 공급하지 않는 환경이었습니다.

IL-2는 T세포 증식과 생존에 필수적인 사이토카인입니다. 1세대 CAR-T는 IL-2가 없으면 활성과 생존을 유지하기 어려웠습니다. 따라서 IL-2를 제거한 조건은 CAR-T의 자율성과 지속성을 평가하는 핵심 시험이었습니다.

그 결과는 분명했습니다.

CD28을 포함한 2세대 CAR-T는 외부 IL-2 없이도 자가적으로 IL-2를 생산하며 증식할 수 있었습니다. 이는 1세대 CAR에서는 관찰되지 않았던 현상이었습니다.

자가 IL-2 생산 능력은 CAR-T세포의 생존 기간을 비약적으로 증가시켰고, 종양 미세환경에서도 기능을 지속적으로 유지하도록 만들었습니다.

전임상 모델에서 확인된 우수한 항종양 효과

마우스 종양 모델에서 2세대 CAR-T는 1세대 CAR-T보다 현저히 뛰어난 결과를 보였습니다.

종양 제거 속도는 더 빨랐고, 생존 기간은 연장되었으며, 체내에서 CAR-T세포가 장기간 유지되었습니다. 종양 조직으로의 침투와 증식 능력 역시 강화되었습니다.

이 결과는 공동자극 도메인이 단순 보조 신호가 아니라, CAR-T의 생물학적 특성에 큰 영향을 주는 핵심 설계 요소임을 강하게 시사했습니다.

현대 CAR-T 치료제의 구조적 기반

오늘날 임상에서 사용되는 CD19 CAR-T 치료제는 대부분 2세대 CAR 구조를 채택하고 있습니다.

예를 들어 킴리아(Kymriah, tisagenlecleucel)는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하고 있으며, 예스카타(Yescarta, axicabtagene ciloleucel)는 CD28 공동자극 도메인을 사용합니다. 두 치료제 모두 공동자극 도메인과 CD3ζ를 결합한 2세대 CAR 구조를 기반으로 합니다.

코월릭의 연구는 CD28을 CAR 내부에 통합하면 T세포의 지속성과 항종양 기능이 강화될 수 있음을 보여준 대표적인 근거였습니다. 이후 CAR-T 개발은 3세대, 4세대로 확장되며 면역세포치료의 개발 축을 넓혔습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

이 연구는 한 가지 질문에서 시작되었습니다.

“T세포가 더 오래 살아남고, 스스로 힘을 낼 수 있게 하려면 무엇을 바꿔야 할까?”

해답은 공동자극 신호의 통합이었습니다. CD28을 CAR 내부에 추가하는 순간, T세포는 외부 도움 없이 스스로 IL-2를 만들고, 더 오래 생존하며, 더 강하게 종양을 공격할 수 있게 되었습니다.

오늘날 전 세계에서 사용되는 CAR-T 치료제의 2세대 설계 원리를 이해할 때, 이 2006년 연구는 핵심 전임상 출발점 중 하나로 평가됩니다.

참고문헌

Kowolik, Claudia M., et al. "CD28 Costimulation Provided through a CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor Enhances In Vivo Persistence and Antitumor Efficacy of Adoptively Transferred T Cells." Cancer Research, vol. 66, no. 22, 2006, pp. 10995-11004. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-0160

Sadelain, Michel, Isabelle Rivière, and Renier J. Brentjens. "The Promise and Potential Pitfalls of Chimeric Antigen Receptors." Nature Reviews Cancer, vol. 3, 2003, pp. 35-45. https://doi.org/10.1038/nrc971

Brentjens, Renier J., et al. "Adoptive T Cell Therapy for Cancer in the Clinic." Journal of Clinical Investigation, vol. 118, no. 4, 2008, pp. 1364-1372. https://doi.org/10.1172/JCI34547