1993년 무작위 대조시험: IL-2 단독 vs IL-2+LAK, LAK 치료의 공식적 종결

LAK 치료의 운명을 가른 질문

1980년대 후반, 고용량 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2)는 면역항암치료의 중심 전략이었습니다. 일부 전이성 암 환자에서 종양 퇴축이 관찰되면서 IL-2 기반 치료는 큰 주목을 받았습니다. 그러나 림포카인-활성화 살해세포(LAK, lymphokine-activated killer cells)의 실제 기여도에 대해서는 논쟁이 계속되었습니다.

1987년 비교 연구와 1989년 대규모 분석에서 LAK의 추가 효과는 불분명하거나 제한적이라는 결과가 나오기는 했지만, 이들 연구는 엄격한 무작위 대조시험(Randomized Controlled Trial, RCT)은 아니었습니다.

따라서 LAK 치료의 임상적 가치를 최종적으로 판단하려면, 무작위 배정과 대조군을 갖춘 정식 RCT가 필요했습니다.

이 요구를 충족한 연구가 바로 1993년에 보고된 IL-2 단독 vs IL-2+LAK 무작위 대조시험입니다. 이 연구는 사실상 LAK 치료의 종결을 선언한 결정적 데이터로 평가됩니다.

181명 환자를 대상으로 한 정식 RCT

연구에는 총 181명의 환자가 포함되었습니다. 대상은 전이성 신세포암과 전이성 흑색종이었습니다. 두 암종 모두 IL-2에 반응 가능성이 있는 것으로 알려져 있었기 때문에, LAK의 추가 효과를 평가하기에 적합한 질환이었습니다.

환자들은 무작위 배정으로 두 군으로 나뉘었습니다.

한 군은 고용량 IL-2 단독 치료를 받았고, 다른 군은 동일한 고용량 IL-2 치료에 LAK 세포 주입을 추가로 받았습니다. 두 군의 차이는 오직 LAK 세포 투여 여부뿐이었습니다. IL-2의 용량과 투여 일정은 동일하게 유지되었습니다.

평가 지표는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR), 완전관해(CR), 부분반응(PR), 전체 생존기간, 치료 독성, 중증 부작용 및 치료 관련 사망 등이었습니다. 즉, 효과와 안전성을 모두 엄격히 비교한 연구였습니다.

치료 효과: 명확한 우월성 입증 실패

가장 중요한 결과는 단순하지만 결정적이었습니다.

IL-2 단독군과 IL-2+LAK군 사이에 객관적 반응률과 생존에서, IL-2+LAK의 명확한 통계적 우월성은 입증되지 못했습니다.

반응률은 거의 동일했고, 완전관해 비율에서도 차이가 없었습니다. 생존기간 역시 통계적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았습니다. 종양 반응의 깊이나 지속기간에서도 뚜렷한 우월성이 확인되지 않았습니다.

즉, LAK 추가가 표준치료를 바꿀 수준의 이득을 보여주지 못했습니다.

독성: 여전히 극심했고, 차이도 없었다

독성 측면에서도 두 군은 큰 차이를 보이지 않았습니다. IL-2 기반 치료 특유의 심각한 전신 부작용이 동일하게 관찰되었습니다.

중증 저혈압, 폐부종, 전신부종, 고열과 오한, 심부전 증상이 나타났고, 상당수 환자에서 집중치료실 관리가 필요했습니다. 일부 치료 관련 사망도 보고되었습니다.

LAK를 추가하면 독성을 줄일 수 있을 것이라는 기대는 완전히 부정되었습니다. LAK는 효과를 증가시키지도 않았고, 독성을 완화시키지도 못했습니다.

LAK 치료의 임상적 한계 확정

1993년 RCT가 남긴 결론은 실무적으로 명확했습니다.

LAK 세포 추가는 IL-2 단독 대비 일관되고 재현 가능한 생존 이득을 증명하지 못했다.
고독성 IL-2 기반 치료에 세포치료 공정을 추가하는 전략은 효율 대비 부담이 컸다.

이 결론은 가설이나 관찰 연구가 아니라, 무작위 대조시험이라는 가장 엄격한 임상 연구 설계를 통해 도출된 결과였습니다. 따라서 더 이상의 논쟁 여지는 거의 없었습니다.

이 연구 이후 LAK 치료는 주요 임상 프로토콜에서 점차 후퇴했고, 미국 국립암연구소(NCI)를 포함한 주요 연구기관의 관심은 종양 특이성이 더 높은 세포치료 전략으로 이동했습니다.

패러다임의 전환: 특이적 T세포로

이 RCT가 남긴 가장 중요한 메시지는 분명했습니다.

비특이적으로 면역계를 활성화하는 전략은 충분히 효과적이지 않다.
암을 정확히 인지하는 종양 특이적 T세포를 선택적으로 확장하는 접근이 필요하다.

이 철학적 전환은 이후 종양침윤림프구(TIL) 치료, T세포수용체(TCR) 유전자전달 치료, 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 치료로 이어지는 발전의 핵심 배경이 되었습니다.

또한 IL-2의 역할도 재정의되었습니다. 전신을 과도하게 자극하는 주된 치료제가 아니라, 특정 T세포의 생존과 증폭을 돕는 보조적 사이토카인으로 위치가 바뀌었습니다.

일반인을 위한 정리

1993년 연구는 한 가지 핵심 질문을 정면으로 검증했습니다.

고용량 IL-2만으로 충분한가, 아니면 LAK 세포를 추가해야 하는가?

결과는 분명했습니다. LAK를 추가해도 임상적으로 확실한 우월성을 입증하지 못했고, 부작용 부담은 여전히 컸습니다.

이 연구를 계기로 LAK 치료는 임상에서 공식적으로 사라졌고, 대신 종양을 정확히 표적하는 TIL, TCR, CAR-T와 같은 정밀 면역세포치료가 중심 전략으로 자리 잡게 되었습니다.

1993년의 이 무작위 대조시험은 면역항암학이 비특이적 면역증폭 전략의 한계를 확인하고, 이후 정밀한 세포치료로 이동하는 분기점이었습니다.

참고문헌

Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JC, et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85(8):622-632. https://doi.org/10.1093/jnci/85.8.622