1992년 - CTLA4-Ig와 이식면역: 생체 내 면역관용을 입증한 결정적 실험

1991년 이후의 질문: 억제 신호는 실제 동물에서도 작동하는가

1991년 연구에서 CTLA-4가 B7의 두 번째 수용체이며, CTLA-4/Ig 융합단백질이 T세포 증식을 억제한다는 사실이 시험관 내(in vitro) 실험으로 밝혀졌습니다.

그러나 여전히 남아 있던 결정적인 질문이 있었습니다.

CTLA-4 신호는 실제 생체 내(in vivo)에서도 면역반응을 조절할 수 있는가.
그리고 그 신호를 조작하면 장기이식 거부를 줄일 수 있는가.

이 질문에 직접적으로 답한 연구가 1992년 발표된 CTLA4-Ig를 이용한 췌도(islet) 이식 모델 실험입니다. 이 연구는 Peter S. Linsley와 Jeffrey A. Bluestone이 공동으로 주도한 연구 흐름 속에서 수행되었습니다.

실험 전략: 순환하는 신호 차단제 CTLA4-Ig

연구팀은 CTLA-4의 세포외 도메인에 IgG1 Fc를 결합한 용해성 CTLA4-Ig 융합단백질을 사용했습니다.

이 단백질은 B7 리간드에 강하게 결합하여 CD28과의 상호작용을 차단할 것으로 예상되었습니다. 다시 말해, T세포가 보조자극(costimulation)을 받지 못하도록 만드는 순환성 신호 차단제였습니다.

이제 남은 과제는 이것이 실제 동물 모델에서 면역반응을 억제하는지 확인하는 것이었습니다.

췌도 이식 모델: 거부반응을 시험하다

연구팀은 이종(xenogeneic) 췌도 이식 모델을 구축했습니다.

마우스에 외래 췌도 조직을 이식하면, 정상적인 경우 T세포 매개 거부반응이 발생합니다. 이 모델은 면역 활성화를 평가하기에 매우 적절한 시스템이었습니다.

실험군에는 CTLA4-Ig를 투여했고, 대조군에는 투여하지 않거나 일반 IgG를 투여했습니다. 이후 이식편의 생존 기간과 조직학적 변화를 비교했습니다.

결과: 거부반응의 현저한 감소

결과는 명확했습니다. CTLA4-Ig를 투여한 마우스에서는 이식편 생존 기간이 현저히 연장되었습니다.

조직 분석에서는 다음과 같은 변화가 관찰되었습니다.

• T세포 침윤 감소

• 염증성 조직 파괴 완화

• 면역세포 활성 지표 감소

이는 B7–CD28 상호작용이 효과적으로 차단되었음을 의미했습니다. 즉, T세포 활성화의 필수 보조자극이 차단되면서 거부반응이 억제된 것입니다.

공여자 특이 면역관용의 형성

가장 중요한 발견은 재이식 실험에서 나타났습니다.

같은 공여자의 조직을 다시 이식했을 때, 마우스는 이를 거부하지 않았습니다. 그러나 다른 공여자의 조직을 이식하면 정상적인 거부반응이 발생했습니다.

이는 면역체계가 완전히 억제된 것이 아니라, 특정 항원에 대해 선택적으로 관용(donor-specific tolerance)을 형성했음을 의미합니다.

이 결과는 T세포 관용 유도에서 CTLA-4 신호가 결정적 역할을 한다는 강력한 생체 내 증거였습니다.

과학적 의의: 면역관용을 인위적으로 조절하다

이 연구의 의미는 매우 큽니다.

첫째, CTLA-4 경로가 생체 내에서도 실제로 작동하는 억제 신호임을 처음으로 입증했습니다.
둘째, B7–CD28 축의 차단만으로 이식면역을 조절할 수 있다는 가능성을 보여주었습니다.
셋째, 면역관용이 분자적으로 조절 가능한 과정임을 제시했습니다.
넷째, 이후 면역관문을 표적으로 한 치료 전략 개발의 실질적 토대를 마련했습니다.

이 연구는 면역을 단순히 억제하는 것이 아니라, 선택적으로 재조정할 수 있다는 개념을 제시했습니다.

일반인을 위한 정리

1992년 연구는 면역의 브레이크를 실제 동물에서 작동시킨 첫 실험이었습니다.

CTLA4-Ig라는 인공 단백질을 투여하자, 마우스는 외래 췌도 조직을 거의 거부하지 않았습니다. 더 놀라운 점은 같은 공여자의 조직을 다시 이식해도 면역계가 이를 받아들였다는 사실입니다.

이 연구는 면역반응을 선택적으로 조절해 면역관용을 유도할 수 있음을 세계 최초로 보여준 결정적 실험이었습니다.

참고문헌

Lenschow, Deborah J., et al. "Long-term survival of xenogeneic pancreatic islet grafts induced by CTLA4lg." Science 257.5071 (1992): 789-792. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1323143

Linsley, Peter S., et al. “CTLA-4 Is a Second Receptor for the B Cell Activation Antigen B7.” Journal of Experimental Medicine, vol. 174, no. 3, 1991, pp. 561–569. 논문 링크

Peach, Robert J., et al. "Complementarity determining region 1 (CDR1)-and CDR3-analogous regions in CTLA-4 and CD28 determine the binding to B7-1." The Journal of experimental medicine 180.6 (1994): 2049-2058. https://doi.org/10.1084/jem.180.6.2049