1991년 - CTLA-4는 B7의 두 번째 수용체였다: Linsley와 Ledbetter의 결정적 실험

1991년의 핵심 질문: CTLA-4는 무엇을 하는가

1990년대 초반까지 CTLA-4에 대해 알려진 사실은 제한적이었습니다.

CTLA-4는
T세포 활성화 이후 후기 단계에서 발현되고,
CD28과 구조적으로 매우 유사하며,
면역글로불린 슈퍼패밀리(immunoglobulin superfamily)에 속하는 막단백질이라는 점만 확인되어 있었습니다.

그러나 가장 중요한 질문은 아직 남아 있었습니다.

CTLA-4는 CD28처럼 T세포를 자극하는 수용체인가, 아니면 전혀 다른 기능을 수행하는가.

이 질문에 실험적으로 답한 연구가 1991년 Peter S. Linsley와 Jeffrey A. Ledbetter 연구팀의 논문입니다.

혁신적 도구: CTLA-4/Ig 융합단백질의 제작

연구팀은 전례 없는 전략을 사용했습니다. CTLA-4의 세포외 도메인에 면역글로불린 IgG1 Fc를 결합한 용해성 CTLA-4/Ig 융합단백질(soluble CTLA-4–Ig fusion protein)을 제작한 것입니다.

이 방식은 세포 표면에 존재하는 수용체의 리간드 결합 특성을 시험관 내에서 직접 분석할 수 있는 강력한 도구였습니다. 다시 말해, CTLA-4가 무엇에 결합하는지를 명확히 밝힐 수 있는 “분자 탐침”을 만든 셈이었습니다.

B7과의 직접 결합: 두 번째 수용체의 등장

실험 결과는 분명했습니다. CTLA-4/Ig는 B7을 발현하는 세포에 특이적으로 결합했습니다.

이미 CD28이 B7과 결합해 T세포 활성화를 유도한다는 사실은 알려져 있었습니다. 그런데 CTLA-4 역시 같은 B7에 결합한다는 사실이 드러난 것입니다.

방사성 표지 단백질을 이용한 면역침전 실험을 통해 CTLA-4가 B7을 직접 결합하는 분자라는 점이 분자 수준에서 확인되었습니다. 이 논문 제목 그대로, CTLA-4는 B7의 “두 번째 수용체(second receptor)”였습니다.

이 발견은 단순한 결합 실험 이상의 의미를 가졌습니다. 하나의 리간드(B7)가 두 개의 서로 다른 수용체와 상호작용한다는 개념이 처음으로 구체화된 순간이었습니다.

기능 분석: 면역 반응을 억제하다

연구진은 CTLA-4/Ig를 혼합림프구반응(mixed lymphocyte reaction, MLR)에 투여하여 T세포 증식 변화를 관찰했습니다.

결과는 명확했습니다. CTLA-4/Ig는 T세포 증식을 강력하게 억제했습니다.

CD28이 B7을 통해 보조자극을 제공해 T세포를 활성화하는 것과 달리, CTLA-4/Ig는 그 반대 방향으로 작용했습니다. 즉, B7과의 상호작용을 차단함으로써 활성 신호를 억제했습니다.

또한 T세포 의존성 항체 생산에서도 억제 효과가 확인되었습니다. 혼합림프구반응에서 활성화된 T세포의 도움(helper function)이 차단되면서 B세포의 면역글로불린 생성이 현저히 감소했습니다.

이는 CTLA-4가 단순히 결합만 하는 수용체가 아니라, 실제로 면역 반응을 조절하는 기능적 분자임을 보여주는 실질적 증거였습니다.

과학적 의의: 면역 브레이크의 첫 실체

이 연구의 의미는 네 가지로 정리할 수 있습니다.

첫째, CTLA-4가 보조자극 수용체가 아니라 억제 기능을 수행한다는 점을 처음으로 제시했습니다.
둘째, B7–CD28–CTLA-4 축이 양방향 조절 체계라는 개념을 확립했습니다.
셋째, 하나의 리간드가 활성과 억제 신호를 동시에 조절할 수 있다는 모델을 제시했습니다.
넷째, 이후 항-CTLA-4 항체를 이용한 항암 실험으로 이어지는 이론적 토대를 마련했습니다.

1991년의 이 연구는 훗날 “면역관문(immune checkpoint)”이라 불리게 되는 개념의 실질적 출발점으로 평가됩니다.

일반인을 위한 정리

1991년, Linsley와 Ledbetter는 CTLA-4가 무엇을 하는지 알아내기 위해 CTLA-4/Ig라는 혁신적인 융합단백질을 만들었습니다.

이 단백질은 B7에 결합했고, T세포 증식과 항체 생성을 강하게 억제했습니다.

그 결과 분명해졌습니다. CD28이 면역 반응의 가속 페달이라면, CTLA-4는 면역의 브레이크였습니다.

이 실험은 면역관문 억제 치료 시대를 여는 중요한 전환점이 되었습니다.

참고문헌

Linsley, Peter S., et al. “CTLA-4 Is a Second Receptor for the B Cell Activation Antigen B7.” Journal of Experimental Medicine, vol. 174, no. 3, 1991, pp. 561–569. 논문 링크

Linsley, Peter S., Edward A. Clark, and Jeffrey A. Ledbetter. "T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1." Proceedings of the National Academy of Sciences 87.13 (1990): 5031-5035. 논문 링크

Linsley, Peter S., et al. “Coexpression and Functional Cooperation of CTLA-4 and CD28 on Activated T Lymphocytes.” Journal of Experimental Medicine, vol. 176, no. 6, 1992, pp. 1595–1604.논문 링크