1992년 - 1990년대 초, CTLA-4와 CD28의 관계 규명: 활성과 억제의 유전자 쌍

1987년 이후 남은 질문: CTLA-4는 CD28과 같은 계열인가

1987년 CTLA-4가 처음 보고되었을 때, 연구자들은 이 분자가 면역글로불린 슈퍼패밀리(immunoglobulin superfamily)에 속하는 막단백질이라는 사실만 알고 있었습니다. 구조적으로는 이미 알려진 보조자극 수용체 CD28과 닮아 있었지만, 두 분자의 관계는 불분명했습니다.

CD28은 T세포 표면에서 지속적으로 발현되며 활성 신호를 증폭하는 수용체였습니다. 반면 CTLA-4는 T세포 수용체(T cell receptor, TCR) 자극 이후에 유도되는 분자였습니다. 발현 시점도 다르고, 기능도 아직 명확하지 않았습니다.

자연스럽게 다음과 같은 질문이 제기되었습니다.
CTLA-4와 CD28은 우연히 비슷한 구조를 가진 것인가, 아니면 공통 조상 유전자에서 갈라진 유전자 쌍인가.

구조적 유사성: 단일 Ig V-like 도메인의 의미

1990년대 초반의 분자생물학적 분석은 두 분자가 단순히 “비슷해 보이는 단백질”이 아니라, 실제로 상당한 아미노산 서열 상동성을 공유한다는 사실을 보여주었습니다.

두 수용체는 모두 단일 Ig V-like 도메인을 포함하며, 세포외 영역의 구조가 매우 유사했습니다. 이러한 구조적 공통성은 두 유전자가 과거 유전자 중복(gene duplication) 사건에서 비롯되었을 가능성을 강하게 시사했습니다.

이 개념은 직렬상동 유전자(paralogous gene)라는 용어로 설명됩니다. 하나의 조상 유전자가 복제된 뒤, 시간이 지나면서 서로 다른 기능을 획득하는 과정입니다. 면역계에서는 이러한 중복이 복잡한 조절 체계를 형성하는 중요한 진화 전략으로 작용합니다.

기능적 연결: 1992년 공발현 연구

1992년 발표된 연구에서는 활성화된 T세포에서 CD28과 CTLA-4가 함께 발현될 수 있다는 사실이 보고되었습니다. 이 연구는 두 수용체가 동일한 세포 내에서 공존하며, 기능적으로 상호작용할 가능성을 제시했습니다.

이 시점에서 드러난 핵심은 다음과 같습니다.

CD28은 T세포 활성 신호를 강화합니다.
CTLA-4는 이후 연구에서 T세포 반응을 억제하는 음성 조절자로 밝혀집니다.

즉, 구조적으로는 매우 유사하지만 기능적으로는 서로 반대 방향의 신호를 전달하는 수용체라는 그림이 점차 구체화되었습니다.

이 대비는 단순한 우연이 아니라, 하나의 조절 축(regulatory axis)으로 이해되기 시작했습니다.

염색체 클러스터: CD28–CTLA4–ICOS 영역

이후 유전체 지도 연구를 통해 CD28과 CTLA-4가 인간 염색체 2q33 영역에 위치하며, 인접한 유전자 클러스터를 형성한다는 사실이 확립되었습니다. 이 영역에는 이후 발견된 ICOS도 포함됩니다.

유전자들이 나란히 위치한다는 사실은 이들이 동일한 진화적 기원을 공유할 가능성을 더욱 강화합니다. 즉, CD28–CTLA-4는 면역 활성과 억제를 동시에 조절하기 위해 진화적으로 보존된 유전자 군으로 이해됩니다.

활성과 억제의 양날 구조

1990년대 초 연구는 면역계에 대한 시각을 바꾸는 계기가 되었습니다. T세포 활성은 단순히 “신호를 켜는 과정”이 아니라, 동시에 억제 신호와 균형을 이루는 정교한 시스템이라는 점이 드러났습니다.

CD28은 가속 페달에 해당합니다.
CTLA-4는 브레이크 역할을 합니다.

두 수용체는 동일한 리간드(B7 계열)와 결합하면서도 서로 다른 결과를 만들어냅니다. 한편, CTLA-4가 CD28보다 B7 리간드(CD80/86)에 대해 훨씬 높은 결합 친화력(Affinity)을 가집니다. 이러한 경쟁과 균형이 면역 반응의 강도와 지속 시간을 결정합니다. (참고로 B7은 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)가 CD28과 CTLA-4의 공동 리간드입니다.)

이 분자적 틀이 이후 CTLA-4 결손 마우스 연구, 항-CTLA-4 항체 치료 전략, 그리고 면역관문 억제제 개발로 이어집니다.

일반인을 위한 정리

1990년대 초 연구는 CTLA-4와 CD28이 단순히 닮은 단백질이 아니라, 같은 유전자 뿌리에서 갈라진 쌍이라는 사실을 점차 밝혀냈습니다.

두 분자는 구조적으로 매우 유사하지만 기능은 정반대입니다. 하나는 T세포를 활성화하고, 다른 하나는 이를 억제합니다.

이 발견은 면역 시스템이 스스로를 조절하는 균형 장치임을 분자적으로 설명한 중요한 전환점이었습니다.

참고문헌

Brunet, Jean-François, et al. “A New Member of the Immunoglobulin Superfamily—CTLA-4.” Nature, vol. 328, no. 6127, 1987, pp. 267–270. https://doi.org/10.1038/328267a0

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