징커나겔과 도허티(1974): T세포는 ‘자기 위의 항원’을 본다

Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system

Rolf M. Zinkernagel; Peter C. Doherty · Nature · 1974

바이러스 감염 마우스 모델에서 세포독성 T세포가 항원뿐 아니라 자기 MHC와 일치하는 세포만 공격함을 증명하며 MHC 제한성 개념을 확립한 고전 논문입니다.

T세포는 무엇을 인식하는가

1970년대 초반까지 면역학에는 묘한 비대칭이 존재했습니다. B세포는 항체를 통해 항원을 직접 인식한다는 사실이 비교적 명확했지만, T세포는 그렇지 않았습니다. 특히 세포독성 T세포(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)는 항체 없이도 바이러스에 감염된 세포를 정확히 찾아내 제거했습니다.

문제는 그 과정이었습니다. T세포는 도대체 무엇을 ‘본다’고 말할 수 있을까요.

당시 학계에는 두 가지 상반된 가설이 공존하고 있었습니다.

T세포는 항원만을 인식한다
T세포는 항원과 더불어 숙주세포의 어떤 ‘자기 신호’를 함께 인식한다

이 논쟁을 실험으로 끝낸 인물이 롤프 징커나겔과 피터 도허티였습니다.

실험의 발상: 항원은 같게, 숙주는 다르게

징커나겔과 도허티의 접근은 단순하지만 날카로웠습니다. 항원이 같아도, 표적세포의 ‘자기 정체성’이 다르면 T세포는 반응할까?

이를 검증하기 위해 두 연구자는 LCM virus 감염 마우스 모델을 사용했습니다. 먼저 특정 계통의 생쥐를 바이러스로 감염시켜, 바이러스 특이적인 세포독성 T세포를 유도했습니다.

그다음 표적세포를 두 부류로 나눴습니다.

동일한 MHC형을 가진 생쥐의 세포
서로 다른 MHC형을 가진 생쥐의 세포

두 경우 모두 동일한 LCM 바이러스로 감염시킨 뒤, 앞서 얻은 CTL과 반응시켰습니다. 세포가 파괴되면 방출되는 방사성 크롬(⁵¹Cr)의 양을 측정해 세포독성 반응을 정량했습니다.

결과: 항원만으로는 부족했다

실험 결과는 매우 분명했습니다.

같은 MHC형 + 바이러스 감염 세포 → 강한 세포용해 반응
다른 MHC형 + 바이러스 감염 세포 → 반응 없음
같은 MHC형이더라도 비감염 세포 → 반응 없음

즉, 바이러스 항원이 동일하더라도 MHC가 다르면 T세포는 반응하지 않았습니다.
T세포는 바이러스 자체를 보는 것이 아니라, 자기 MHC 위에 제시된 바이러스를 인식하고 있었던 것입니다.

이 현상이 바로 MHC 제한성(MHC restriction)입니다.

T세포 인식의 삼자 관계

이 발견은 T세포 인식이 다음과 같은 삼자 상호작용임을 의미했습니다.

구성 요소	역할
항원 펩타이드	병원체에서 유래한 정보 조각
MHC 분자	항원을 세포 표면에 제시
T세포 수용체(TCR)	MHC–항원 복합체를 동시에 인식

정리하면, T세포는 ‘항원’만이 아니라 ‘자기 MHC 위의 항원’만을 인식합니다.
이로써 자기/비자기 구별(self/non-self discrimination)의 분자적 기초가 처음으로 명확해졌습니다.

면역학 전반에 미친 영향

징커나겔과 도허티의 발견은 여러 면역 현상을 하나의 원리로 설명해 주었습니다.

질문	설명
왜 T세포는 감염된 세포만 공격하는가	감염된 세포만이 자기 MHC로 항원을 제시
왜 이식 거부 반응이 발생하는가	이식 세포의 MHC가 ‘자기’가 아니기 때문
면역관용은 어떻게 형성되는가	흉선에서 자기 MHC 인식 T세포만 선택

이 연구 이후, T세포 면역은 추상적인 개념이 아니라 명확한 인식 규칙을 가진 시스템으로 이해되기 시작했습니다.

이후의 확장과 노벨상

1974년의 발견은 곧바로 폭발적인 연구로 이어졌습니다.

1970년대 후반: MHC 유전자군(H-2, HLA) 규명
1980년대: T세포 수용체 유전자 클로닝
1990년대: MHC–펩타이드–TCR 복합체의 결정 구조 해명

이 공로로 징커나겔과 도허티는 1996년 노벨 생리의학상을 공동 수상했습니다.

정리하며: 면역은 ‘자기 인식’에서 시작된다

1974년, 징커나겔과 도허티의 실험은 면역을 단순한 방어 반응에서 끌어올렸습니다.
면역은 외부를 무작위로 공격하는 체계가 아니라, 먼저 자기(self)를 인식한 뒤 그 위에서만 작동하는 지능적 시스템임이 드러난 것입니다.

T세포는 단순한 살상 세포가 아닙니다.
그들은 “자기 위에 놓인 비자기”를 인식하는 세포입니다.

이 발견 이후, 면역학은 병원체의 과학을 넘어
자기 인식(self-recognition)의 과학으로 진화하게 됩니다.