1974년 - 징커나겔과 도허티: T세포는 ‘자기 위의 항원’을 본다

피터 도허티

롤프 징커나겔

T세포는 무엇을 어떻게 인식하는가

1970년대 초반까지 면역학에는 묘한 비대칭이 있었습니다. B세포는 항체를 통해 항원을 직접 인식한다는 사실이 비교적 분명해지고 있었지만, T세포는 무엇을 어떻게 인식하는지 여전히 불명확했습니다. 특히 세포독성 T세포(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)는 항체 없이도 바이러스에 감염된 세포를 정확히 찾아내 제거했지만, 그 인식의 규칙은 잘 보이지 않았습니다.

문제는 바로 그 과정이었습니다. T세포는 도대체 무엇을 ‘인식하는가’ 하는 질문입니다.

당시 학계에는 두 가지 가설이 공존하고 있었습니다. 하나는 T세포가 항원만 인식한다는 생각이었고, 다른 하나는 항원과 함께 숙주세포의 어떤 ‘자기 신호’까지 같이 본다는 생각이었습니다. 이 논쟁을 실험으로 끝낸 인물이 롤프 징커나겔과 피터 도허티였습니다.

실험의 발상: 항원은 같게, 숙주는 다르게

징커나겔과 도허티의 발상은 단순하지만 날카로웠습니다. 항원은 같게 두고, 표적세포의 ‘자기 정체성’만 바꾸면 T세포 반응은 어떻게 달라질까 하는 질문이었습니다.

이를 검증하기 위해 두 연구자는 LCM virus(lymphocytic choriomeningitis virus) 감염 마우스 모델을 사용했습니다. 먼저 여러 근교계통 생쥐를 WE3 strain의 LCM virus로 감염시켜 바이러스 특이적인 세포독성 T세포를 유도했습니다. 원문에서 이들은 감염 후 7일, 10일, 13일 시점의 비장세포를 차례로 회수해, CTL 활성이 언제 가장 강하게 나타나는지도 함께 보았습니다.

표적세포 설계도 꽤 정교했습니다. 기본 실험에서는 C3H 계통의 L-cell fibroblast 단층을 사용했고, 이 세포를 높은 농도의 LCM virus로 감염시킨 뒤 ⁵¹Cr로 표지했습니다. 그런 다음 여기에 감염 마우스에서 얻은 비장세포를 올려놓고, 세포가 파괴될 때 방출되는 방사성 크롬의 양을 측정해 세포독성 반응을 정량했습니다.

핵심 비교는 여기서 이루어졌습니다. CTL을 만들어 낸 생쥐와 같은 H-2(MHC)형을 가진 표적세포, 하나의 H-2 haplotype만 공유하는 semiallogeneic 표적세포, 그리고 전혀 다른 H-2형의 표적세포를 나란히 두고 같은 바이러스 항원을 제시하게 만든 것입니다.

결과: 항원만으로는 부족했다

Table 1. 다양한 마우스 계통에서 얻은 비장세포의 세포독성 활성

이 표는 C3H(H-2ᵏ) 감염 L-cell을 공통 표적으로 고정해 놓고, 서로 다른 계통의 마우스에서 유도한 비장세포가 그 표적을 얼마나 죽일 수 있는지 비교한 실험입니다. 즉, 항원은 같게 두고 효과세포 쪽의 H-2 배경만 바꾸었을 때 세포독성 반응이 어떻게 달라지는지를 보여 줍니다.

| 실험 | 마우스 계통 | H-2 타입 | 감염 세포 (% 51Cr release) | 정상 세포 (% 51Cr release) | |------|------------|----------|-----------------------------|-----------------------------| | 1 | CBA/H | k | 66.1 ± 3.3 | 17.2 ± 0.7 | | | Balb/C | d | 17.9 ± 0.9 | 17.2 ± 0.6 | | | C57Bl | b | 22.7 ± 1.4 | 19.8 ± 0.9 | | | CBA/H × C57Bl | k/b | 56.1 ± 0.5 | 16.7 ± 0.3 | | | C57Bl × Balb/C | b/d | 24.8 ± 2.4 | 19.8 ± 0.9 | | | nu/+ 또는 +/+ | - | 42.8 ± 2.0 | 21.9 ± 0.7 | | | nu/nu | - | 23.3 ± 0.6 | 20.0 ± 1.4 | | 2 | CBA/H | k | 85.5 ± 3.1 | 20.9 ± 1.2 | | | AKR | k | 71.2 ± 1.6 | 18.6 ± 1.2 | | | DBA/2 | d | 24.5 ± 1.2 | 21.7 ± 1.7 | | 3 | CBA/H | k | 77.9 ± 2.7 | 25.7 ± 1.3 | | | C3H/HeJ | k | 77.8 ± 0.8 | 24.5 ± 1.5 |

이 표에서 볼 수 있듯이, 세포독성 T세포는 표적세포와 H-2(MHC)를 공유하는 경우에만 높은 수준의 세포 용해를 보이며, MHC가 일치하지 않는 경우에는 감염되어 있어도 반응이 거의 나타나지 않는다.

결과는 매우 분명했습니다. 예를 들어 H-2ᵏ를 가진 CBA/H 마우스에서 유도한 비장세포는, 같은 H-2ᵏ를 가진 C3H 감염 표적세포를 강하게 용해했습니다. 반면 H-2ᵈ의 BALB/c나 H-2ᵇ의 C57BL 마우스에서 유도한 비장세포는, 같은 바이러스로 감염된 C3H 표적세포에 거의 반응하지 않았습니다. 항원은 같았지만, H-2가 맞지 않으면 CTL은 표적을 제대로 죽이지 못한 것입니다.

또 하나 흥미로운 점은 semiallogeneic 조합이었습니다. H-2를 한쪽만 공유하는 F1 효과세포는 완전한 syngeneic 조합만큼은 아니지만, 전혀 공유하지 않는 조합보다는 의미 있는 용해 반응을 보였습니다. 이 결과는 CTL 반응이 “자기와 완전히 동일해야만 한다”기보다, 적어도 하나의 자기 H-2 맥락을 공유해야 한다는 방향을 보여 주었습니다.

같은 H-2형이라고 해도 바이러스에 감염되지 않은 세포에는 반응이 나타나지 않았습니다. 즉, 바이러스 항원만으로도 부족했고, 자기 H-2만으로도 부족했습니다. 두 조건이 함께 맞아야 했습니다. T세포는 바이러스 자체를 보는 것이 아니라, 자기 MHC 위에 놓인 바이러스를 인식하고 있었던 것입니다.

이 현상이 바로 MHC 제한성(MHC restriction)입니다.

논문에서 시간 경과를 본 실험도 같은 결론을 지지합니다. CBA/H 효과세포의 세포독성은 감염 후 7일과 10일 사이에 가장 강했고, 13일쯤 되면 뚜렷하게 떨어졌습니다. 반면 H-2가 맞지 않는 BALB/c나 C57BL 유래 세포는 같은 시점에도 C3H 감염 표적세포를 거의 죽이지 못했습니다. 즉, 반응의 크기가 감염 경과에 따라 달라질 수는 있어도, 인식의 규칙 자체는 H-2 일치라는 조건에 묶여 있었습니다.

T세포 인식의 삼자 관계

이 발견은 T세포 인식이 하나의 단순한 일대일 결합이 아니라, 세 가지 요소가 얽힌 관계라는 뜻이었습니다. 병원체에서 유래한 항원 펩타이드, 그 항원을 세포 표면에 올려놓는 MHC 분자, 그리고 이 둘의 조합을 읽는 **T세포 수용체(TCR)**가 함께 있어야 비로소 반응이 성립한다는 것입니다.

정리하면, T세포는 ‘항원’만이 아니라 ‘자기 MHC 위에 제시된 항원’만을 인식합니다. 이로써 자기/비자기 구별(self/non-self discrimination)의 분자적 기초가 처음으로 분명한 형태를 갖추게 됩니다.

물론 1974년 당시에는 아직 T세포 수용체(TCR)의 분자 구조가 밝혀지지 않았습니다. 그러므로 징커나겔과 도허티는 오늘날의 언어로 “펩타이드-MHC 복합체”를 말한 것은 아니었습니다. 하지만 그들이 실험으로 보여준 사실은 정확히 그 방향을 가리키고 있었습니다. CTL은 자유로운 바이러스 입자를 보는 것이 아니라, 감염된 자기 세포 표면에 나타난 조합된 신호를 읽고 있었던 것입니다.

이 점은 논문의 후반부에서 더 분명해집니다. 연구진은 fibroblast만이 아니라 **정상 마우스의 복강 대식세포(monolayer macrophages)**를 표적으로 사용한 실험도 추가했습니다. BALB/c에서 유도한 CTL은 감염된 BALB/c 대식세포를 잘 죽였고, CBA/H에서 유도한 CTL은 감염된 CBA/H 대식세포를 잘 죽였습니다. 여기에 anti-θ 항혈청과 보체를 처리하면 세포독성 반응이 거의 사라졌습니다. 즉, 반응의 주체가 항체나 비특이 세포가 아니라 θ-양성 T세포, 곧 CTL이라는 점도 함께 확인한 것입니다.

면역학 전반에 미친 영향

징커나겔과 도허티의 발견은 여러 면역 현상을 하나의 원리로 설명할 수 있게 해 주었습니다. 왜 T세포가 감염된 세포만 공격하는지, 왜 이식 거부 반응이 일어나는지, 왜 흉선에서 자기 MHC를 인식할 수 있는 T세포만 선택되는지 같은 질문들이 모두 같은 틀 안에서 설명되기 시작한 것입니다.

이 연구 이후 T세포 면역은 더 이상 추상적인 개념이 아니었습니다. 명확한 인식 규칙을 가진 시스템으로 이해되기 시작했습니다.

이후의 확장과 노벨상

1974년의 발견은 곧바로 후속 연구를 폭발적으로 자극했습니다. 1970년대 후반에는 MHC 유전자군(H-2, HLA)에 대한 이해가 빠르게 확장되었고, 1980년대에는 T세포 수용체 유전자 클로닝이 이어졌으며, 1990년대에는 MHC-펩타이드-TCR 복합체의 구조가 직접 밝혀집니다.

이 공로로 징커나겔과 도허티는 1996년 노벨 생리의학상을 받은 노벨상 수상자가 되었습니다.

정리하며: 면역은 ‘자기 인식’에서 시작된다

1974년, 징커나겔과 도허티의 실험은 면역을 단순한 방어 반응의 수준에서 한 단계 끌어올렸습니다. 면역은 외부를 무작위로 공격하는 체계가 아니라, 먼저 자기(self)를 인식한 뒤 그 위에서만 작동하는 정교한 시스템이라는 사실이 분명해진 것입니다.

T세포는 단순한 살상 세포가 아닙니다. 이들은 “자기 위에 놓인 비자기”를 인식하는 세포입니다.

이 발견 이후 면역학은 병원체의 과학을 넘어, 자기 인식(self-recognition)의 과학으로 진화하게 됩니다.

참고문헌

• Zinkernagel, Rolf M., and Peter C. Doherty. “Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis.” Nature, 1974.
• Doherty, Peter C., and Rolf M. Zinkernagel. “A biological role for the major histocompatibility antigens.” Lancet, 1975. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(75)92610-0
• Bjorkman, Pamela J., et al. “Structure of the human class I histocompatibility antigen.” Nature, 1987.