MHC와 T 세포 항원 인지: Rosenthal–Shevach 1973 논문 Ⅱ편

왜 이 논문이 중요한가: ‘유전적 조절’의 정체를 묻다

1973년 Rosenthal–Shevach 논문 Ⅱ편은, 바로 앞선 Ⅰ편에서 제기된 질문을 한 단계 더 밀어붙입니다.
Ⅰ편이 “항원으로 펄싱된 대식세포가 T 세포를 활성화하려면 조직적합성이 필요하다”는 사실을 보여주었다면, Ⅱ편의 핵심 질문은 이것입니다.

• 면역반응 유전자(immune response gene, IR gene)의 산물은 어디에서 작동하는가

• 그 산물은 T 세포에만 있는가, 아니면 대식세포에도 있는가

이 질문은 단순히 실험기술의 문제가 아니라, 이후 MHC 제한성(MHC restriction)과 T 세포 항원 인지 모델로 이어지는 개념적 분기점에 해당합니다.

역사적 배경: IR 유전자에서 MHC로

이 논문을 이해하려면 1960년대의 흐름을 잠시 되짚을 필요가 있습니다.
1963년부터 바룩 베나세라프는 합성 고분자 항원을 이용해 “왜 어떤 개체는 항원에 반응하고, 어떤 개체는 반응하지 않는가”를 추적했고, 그 차이를 만드는 유전자를 IR 유전자라고 불렀습니다. 이후 1968–1969년에 휴 맥더빗은 이 IR 유전자가 주조직적합성복합체(MHC)와 유전적으로 연결되어 있음을 마우스 모델에서 보여주었습니다.

1973년의 Rosenthal–Shevach 논문은 바로 이 질문을 세포 수준의 메커니즘으로 끌어내리는 작업이라 할 수 있습니다.

실험 설계의 축: 세 가지 기니피그 집단

실험에 사용된 동물은 기니피그이며, 다음 세 집단이 핵심 비교 대상입니다.

• strain 2: 특정 항원에 대해 반응계(responder)

• strain 13: 동일 항원에 대해 비반응계(non-responder)

• F1(2×13): 두 계통을 교배한 동형접합 개체

이 조합을 통해 연구진은 “어느 쪽의 유전적 정보가 T 세포 반응을 지배하는가”를 분리해서 볼 수 있었습니다.

항원 선택: 합성 고분자의 장점

이 논문에서 사용된 항원은 모두 합성 고분자입니다.

• GL: L-glutamic acid–L-lysine 공중합체 (분자량 약 115 kDa)

• DNP–GL: GL에 하프텐 DNP를 결합

• GT: glutamic acid–L-tyrosine 공중합체 (분자량 약 20 kDa)

이러한 항원 선택의 장점은, 자연 항원과 달리 구성이 명확하고 반복 가능하다는 점입니다. 즉, 실험 결과를 “항원의 불균질성” 탓으로 돌리기 어렵습니다.

기본 실험계: 항원 펄싱 대식세포 + F1 T 세포

실험의 뼈대는 Ⅰ편과 동일합니다.

1. 대식세포 준비 복강 삼출세포에서 대식세포를 얻고, 마이토마이신 C 처리로 분열을 차단합니다.

2. 항원 펄싱(pulsing)
   대식세포를 특정 항원(GL, DNP–GL, GT 등)과 30–60분 배양한 뒤, 과량 항원을 충분히 세척으로 제거합니다.

3. T 세포 반응 측정 주로 F1(2×13) T 세포를 반응자로 사용하고, 2–3일 배양 후 ³H-thymidine을 넣어 DNA 합성량(ΔCPM)을 측정합니다.

이렇게 하면 “항원을 어떻게 제시하는 대식세포인가”에 따라, 동일한 T 세포가 어떻게 반응하는지를 비교할 수 있습니다.

핵심 결과 1: 반응은 ‘어떤 대식세포냐’에 달려 있다

Figure 1과 Figure 2에서 가장 분명하게 드러나는 결과는 다음과 같습니다.

• F1 T 세포는 모든 항원에 반응할 잠재력을 가지고 있습니다.

• 그러나 항원을 제시하는 대식세포가 어느 계통이냐에 따라 반응이 크게 달라집니다.

• 예를 들어, GL 항원이 strain 2의 IR 유전자에 의존하는 경우,
  strain 2 대식세포로 펄싱하면 강한 증식 반응이 나오지만,
  strain 13 대식세포로 펄싱하면 거의 반응이 나타나지 않습니다.

즉, 항원 반응성은 T 세포 자체의 문제가 아니라, 대식세포가 제공하는 유전적 맥락에 의해 결정됩니다.

핵심 결과 2: 항원 ‘carryover’는 아니다

연구진은 한 가지 중요한 반론을 선제적으로 차단합니다.
“항원이 대식세포 표면에 남아 있다가 다음 배양으로 그냥 넘어간(carryover) 것 아니냐”는 의심입니다.

이를 배제하기 위해,

• 항원 섭취 시간이 30–60분 이내임을 확인하고

• 항혈청 처리 조건에서도 항원 섭취 자체는 차단되지 않음을 보여줍니다.

즉, 문제는 항원의 존재 여부가 아니라, 항원을 인지하는 방식입니다.

동종항혈청 실험: MHC 차단의 효과

이 논문의 백미는 동종항혈청(allo-antisera)를 이용한 차단 실험입니다.

• 13 anti-2 혈청을 넣으면, 2형 MHC에 의존하는 반응이 거의 완전히 사라집니다.

• 반대로 2 anti-13 혈청은 13형 MHC 의존 반응을 선택적으로 억제합니다.

• F1 대식세포–F1 T 세포 조합에서는, 어느 MHC를 차단하느냐에 따라 반응이 달라집니다.

이 결과는 “대식세포–T 세포 상호작용이 특정 MHC 산물에 의존한다”는 점을 기능적으로 보여줍니다.

저자들의 결론: 항원 인지는 ‘복합 막 단위’의 문제다

논의에서 저자들은 매우 조심스럽지만 중요한 결론을 제시합니다.

• IR 유전자 산물은 T 세포 항원 인지 과정에 필수적이다.

• 이 산물은 T 세포뿐 아니라 대식세포에도 발현될 가능성이 높다.

• T 세포에는

  • 항원을 인지하는 부위와

  • 대식세포와 상호작용하는 부위가
    물리적으로 연결된 복합 막 단위(complex membrane unit)가 존재할 것이다.

이 시점에서는 아직 T 세포 수용체(TCR)가 무엇인지 알지 못했지만, “하나의 단순 수용체로는 설명되지 않는다”는 직감에 이미 도달해 있었던 셈입니다.

정리: 1973년이 남긴 메시지

이 논문이 남긴 핵심은 세 가지로 요약할 수 있습니다.

1. T 세포 증식과 항체 생성에는 MHC 일치가 필요하다.

2. 이 일치는 대식세포–T 세포 상호작용 단계에서 결정된다.

3. 항원 인지는 항원 단독이 아니라 항원–MHC–T 세포의 삼자 관계로 이루어진다.

이 개념은 곧이어 MHC 제한성, 그리고 진커나겔과 도허티의 CTL 연구로 이어지며, 현대 면역학의 기본 골격이 됩니다.

관련문헌 (MLA)

1. Shevach, Ethan M., and Alan S. Rosenthal. “The Function of Macrophages in Antigen Recognition by Guinea Pig T Lymphocytes. II. Role of the Macrophage in the Regulation of Genetic Control of Immune Responses.” Journal of Experimental Medicine, vol. 138, no. 5, 1973, pp. 1213–1229. https://doi.org/10.1084/jem.138.5.1213

2. Rosenthal, Alan S., and Ethan M. Shevach. “The Function of Macrophages in Antigen Recognition by Guinea Pig Lymphocytes.” Journal of Experimental Medicine, 1973.

3. Benacerraf, Baruj. “Immune Response Genes.” Journal of Immunology, 1978.