TLR4 없이도 LPS를 감지한다: 비정형 인플라마좀(caspase-11)의 발견

LPS는 TLR4만으로 감지되지 않습니다

그람음성균의 핵심 병원성 인자인 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)는 오랫동안 톨유사수용체 4(Toll-like receptor 4, TLR4)를 통해 인식된다고 알려져 왔습니다. 실제로 TLR4는 세포 표면에서 LPS를 감지하고 염증성 사이토카인 분비를 유도합니다.

그러나 Nobuhiko Kayagaki와 동료들이 2013년 Science에 발표한 이 논문은, LPS가 세포 안으로 들어가면 전혀 다른 경로가 작동한다는 사실을 보여주었습니다.

핵심은 비정형 인플라마좀(noncanonical inflammasome)입니다.

비정형 인플라마좀과 caspase-11

기존의 정형 인플라마좀(canonical inflammasome)은 NLRP3, ASC, caspase-1을 중심으로 작동합니다. 반면 이 논문은 그람음성균 감염 조건에서 카스파아제-11(caspase-11)이 필수 축이라는 점을 제시했습니다. 세포 내로 전달된 LPS는 TLR4 유무와 무관하게 caspase-11을 활성화하고, caspase-11은 pyroptosis를 유도합니다. 이후 caspase-1 활성과 IL-1β/IL-18 분비가 이어지며, 결과적으로 LPS는 세포 표면에서는 TLR4로, 세포 내부에서는 caspase-11로 감지된다는 이중 인식 모델이 성립합니다.

핵심 실험: TLR4가 없어도 반응한다

논문 3페이지의 실험 결과에 따르면, Tlr4 결손 마우스 유래 대식세포에서도 세포 내 LPS 전달 시 IL-1β 분비와 세포사멸이 정상적으로 발생했습니다.

또한 MD-2, CD14, RP105 등 TLR4 복합체 구성요소가 없어도 비정형 인플라마좀은 정상적으로 활성화되었습니다.

이는 TLR4가 세포 외 LPS 감지에는 필수적이지만, 세포 내 LPS 감지에는 필요하지 않다는 점을 의미합니다.

lipid A가 핵심입니다

LPS는 O-특이 다당, core oligosaccharide, 지질 A(lipid A)로 구성됩니다. 이 연구는 세포 내로 전달된 지질 A가 caspase-11 활성화의 실제 유발 인자임을 보여주었습니다.

특히 hexa-acylated lipid A는 강하게 비정형 인플라마좀을 활성화했지만, 구조가 변형된 lipid A(예: lipid IVa)는 활성화 능력이 크게 감소했습니다.

이는 병원균이 lipid A 구조를 변형함으로써 면역 회피를 시도할 수 있음을 시사합니다.

패혈증 모델에서의 의미

논문의 가장 중요한 부분은 마우스 패혈증 모델입니다. Casp11 결손 마우스는 고용량 LPS에 저항성을 보였고, Tlr4 결손 마우스도 저항성을 보였습니다. 그런데 poly(I:C)로 caspase-11을 미리 유도한 뒤 LPS를 투여하면 Tlr4 결손 마우스도 사망했습니다. 이는 패혈증에서 TLR4 의존 경로와 caspase-11 의존 비정형 인플라마좀 경로가 병렬적으로 작동할 수 있음을 시사하며, 특히 치명적 병태에서 caspase-11 매개 pyroptosis의 비중이 클 수 있다는 해석으로 이어집니다.

왜 이 연구가 중요한가

이 논문은 세 가지 패러다임 전환을 제시했습니다. 첫째, 하나의 PAMP(LPS)에 대해 위치 의존적 감지 체계가 존재한다는 점입니다. 즉 세포 외부에서는 TLR4가, 세포 내부에서는 caspase-11이 중심 역할을 하며, 선천면역 인식이 공간적으로 분화되어 있음을 보여줍니다. 둘째, 마우스 caspase-11의 인간 상동 단백질인 caspase-4/5로 연결되면서 사람 패혈증 병태와 치료 타깃 연구로 자연스럽게 확장되었습니다. 셋째, 인플라마좀 개념이 NLRP3 중심 틀에서 비정형 인플라마좀까지 확장되었고, 이후 “세포질 LPS 직접 인식” 모델을 지지하는 후속 연구의 토대가 마련되었습니다.

결론

Kayagaki 등의 2013년 연구는 LPS 감지의 이중 체계를 규명했습니다.

LPS는 단순히 TLR4의 리간드가 아닙니다. 세포 내로 침투한 LPS의 lipid A는 caspase-11을 통해 비정형 인플라마좀을 활성화합니다.

이 발견은 패혈증, 염증성 질환, 면역 신호 전달 연구 전반에 큰 전환점을 마련했습니다.

참고문헌

Kayagaki, Nobuhiko, et al. “Noncanonical Inflammasome Activation by Intracellular LPS Independent of TLR4.” Science, vol. 341, no. 6151, 2013, pp. 1246–1249. https://doi.org/10.1126/science.1240248.

Broz, Petr, et al. “Caspase-11 Increases Susceptibility to Salmonella Infection in the Absence of Caspase-1.” Nature, vol. 490, 2012, pp. 288–291.

Rathinam, Vijay A. K., et al. “TRIF Licenses Caspase-11–Dependent NLRP3 Inflammasome Activation by Gram-Negative Bacteria.” Cell, vol. 150, no. 3, 2012, pp. 606–619.