1989년 – Nadler & Freeman: B7 단일클론항체의 발견과 보조자극의 퍼즐 조각

CD28의 리간드는 어디에 있는가?

1980년대 중반, CD28이 T세포 활성화에 보조자극을 제공한다는 사실은 점차 확립되고 있었습니다. Ledbetter의 기능 연구와 Aruffo & Seed의 분자 클로닝을 통해 CD28은 단순한 표지자가 아니라 TCR 신호를 증폭하는 수용체라는 인식이 자리 잡았습니다.

그러나 결정적인 질문이 남아 있었습니다.

“CD28은 무엇과 결합하는가?”

CD28에 결합해 T세포를 완전히 켜는 리간드가 반드시 존재할 것이라 예상되었지만, 그 분자는 아직 분리되지 않은 상태였습니다.

이 미지의 리간드를 찾기 위해 하버드의 Lee Nadler와 Gordon Freeman 연구팀이 움직였습니다.

활성화된 B세포에서 단서를 찾다

Nadler 연구팀은 매우 전략적인 접근을 택했습니다.
그들은 “보조자극 분자는 아마도 활성화된 항원제시세포(APC)에서 증가할 것”이라고 가정했습니다.

이를 검증하기 위해 연구진은 다음 단계를 수행했습니다.

1. 쥐 비장 B세포를 분리했습니다.

2. 항-Ig(anti-immunoglobulin)로 B세포를 강하게 활성화시켰습니다.

3. 활성화된 세포를 면역원으로 사용해 단일클론항체를 제작했습니다.

4. 활성화 세포와 비활성(resting) 세포 간 발현 차이를 기준으로 하이브리도마를 스크리닝했습니다.

그 결과, 활성화된 B세포에서 현저히 증가하는 표면 분자를 인식하는 항체가 선별되었습니다.

그 항체가 바로 B7입니다.

B7이라는 이름의 등장

Freeman et al.의 1989년 Journal of Immunology 논문은 이 항체가 인식하는 분자의 특징을 정리했습니다.

• 분자량 약 60 kDa

• 막관통 단백질

• 활성화된 B세포 및 일부 종양 B세포에서 강하게 발현

• resting B세포에서는 상대적으로 낮은 발현

연구진은 이 새로운 분자를 B7이라 명명했습니다.

당시에는 아직 CD28 리간드라는 기능적 증거는 없었습니다.
그러나 활성화된 APC에서 증가한다는 점은 매우 강력한 단서였습니다.

왜 이 발견이 중요했는가

이 연구는 세 가지 점에서 결정적이었습니다.

1️⃣ CD28 리간드 후보의 최초 분리

CD28이 보조자극 수용체라면, 반드시 그에 대응하는 리간드가 존재해야 합니다.
B7은 그 최초의 물리적 후보였습니다.

2️⃣ APC가 “신호 1 + 신호 2”를 동시에 제공할 수 있는 구조적 근거 제시

항원제시세포는

• MHC–항원 복합체 → TCR (Signal 1)

• B7 → CD28 (Signal 2)

를 동시에 제공할 수 있는 구조를 갖추고 있음을 시사했습니다.

이는 co-stimulation 이론을 분자 수준으로 끌어올린 중요한 연결고리였습니다.

3️⃣ 이후 CD80/CD86 구분으로 이어지는 출발점

1990년대 초, B7이 사실 두 개의 분자(B7-1과 B7-2)로 구성되어 있음이 밝혀집니다.
이들은 이후 CD80과 CD86으로 공식 명명됩니다.

따라서 1989년의 B7 발견은 현대 면역관문 연구의 출발선에 해당합니다.

이후 밝혀진 사실 (후대의 해석)

후속 연구(1991–1993)를 통해 B7이 CD28과 직접 결합한다는 기능적 증거가 확립되었습니다. 특히 1990년 Peter Linsley 연구팀이 B7-Ig 융합 단백질을 이용해 CD28과의 직접적인 결합을 증명하며 퍼즐이 완성되었습니다. 또한 CTLA-4가 B7에 더 높은 친화도로 결합한다는 사실이 밝혀지며 면역관문 이론이 완성됩니다.

즉, 1989년 B7 항체의 발견은
CD28–B7–CTLA-4 축이라는 면역 조절 네트워크의 첫 실마리였습니다.

📚 검증된 참고문헌 (MLA 9판 형식)

• Freeman, Gordon J., et al. "B7, a new member of the Ig superfamily with unique expression on activated and neoplastic B cells." The Journal of Immunology 143.8 (1989): 2714-2722. 논문 링크

Aruffo, Alejandro, and Brian Seed. "Molecular cloning of a CD28 cDNA by a high-efficiency COS cell expression system." Proceedings of the National Academy of Sciences 84.23 (1987): 8573-8577. https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.84.23.8573

• Fraser, James D., et al. “Regulation of Interleukin-2 Gene Enhancer Activity by the T-Cell Accessory Molecule CD28.” Science, vol. 251, no. 4991, 1991, pp. 313–316. https://doi.org/10.1126/science.1846244.

정리

1989년 B7 단일클론항체의 발견은 단순한 표면 분자 규명이 아니었습니다.
그것은 T세포 보조자극의 실체를 분자 수준에서 찾기 시작한 첫 단계였습니다.

CD28이 수용체라면, B7은 그에 대응하는 첫 번째 퍼즐 조각이었습니다.