2023년 - 요요는 지방조직 면역 기억을 남기는가

이 논문이 묻는 질문

다이어트 이후 체중이 다시 늘어나는 현상은 흔히 요요라고 부릅니다. 보통 이 문제는 식욕, 기초대사량, 생활환경, 운동량, 식습관 유지의 어려움으로 설명됩니다. 이런 설명은 중요하지만, 몸 안에서 남는 변화가 에너지 소비에만 국한되는 것은 아닐 수 있습니다.

Caslin 등은 조금 다른 질문을 던졌습니다.

비만 상태를 한 번 겪은 지방조직의 면역세포는, 체중을 줄인 뒤에도 그 상태를 어느 정도 기억할까?

이 질문은 선천면역 기억(innate immune memory), 또는 trained immunity라는 개념과 연결됩니다. 원래 면역 기억은 T세포와 B세포 같은 적응면역의 특징으로 여겨졌습니다. 그러나 최근에는 단핵구와 대식세포 같은 선천면역세포도 이전 자극을 겪은 뒤 다음 자극에 더 강하게 반응할 수 있다는 연구가 쌓였습니다.

이 논문은 그 개념을 비만과 체중 재증가에 적용한 연구입니다.

연구의 큰 흐름

연구진은 세 가지 층위에서 문제를 봤습니다.

첫째, 마우스의 지방조직 면역세포 단일세포 데이터에서 체중감량과 체중재증가 이후 대식세포가 선천면역 기억과 비슷한 유전자 발현 패턴을 보이는지 살폈습니다.

둘째, 골수유래 대식세포를 이용해 팔미트산(palmitic acid)이나 비만 지방조직 conditioned media가 대식세포를 미리 자극할 수 있는지 실험했습니다. 팔미트산은 인체에서 흔한 포화지방산이고, 비만과 지방분해 상황에서 증가할 수 있으며, TLR4 경로와 연결될 수 있습니다.

셋째, 실제 마우스 식이 모델에서 고지방식이로 체중을 늘린 뒤 저지방식이로 감량시키거나, 다시 고지방식이로 체중을 재증가시키면서 지방조직 대식세포의 대사와 염증 반응을 측정했습니다.

여기서 중요한 점은 이 연구가 사람 대상 임상시험이 아니라는 것입니다. 세포 실험과 마우스 모델을 통해 가능한 기전을 본 연구입니다.

체중은 돌아와도 면역세포 반응은 완전히 돌아오지 않았다

체중감량 자체는 예상대로 대사 지표를 개선했습니다. 고지방식이로 비만해진 마우스를 저지방식이로 전환하면 체중과 체성분이 낮아졌고, 포도당 처리 능력도 개선되었습니다.

하지만 지방조직 대식세포는 완전히 "처음 상태"로 돌아간 것처럼 보이지 않았습니다. 체중을 줄인 마우스의 지방조직 대식세포를 꺼내 LPS로 다시 자극하자, 마른 대조군보다 TNF-alpha와 IL-6 같은 염증성 사이토카인을 더 많이 만들었습니다. 즉, 겉으로 보이는 체중과 혈당 반응은 좋아졌지만, 지방조직 면역세포는 이전 비만 상태의 흔적을 어느 정도 가지고 있었습니다.

팔미트산과 비만 지방조직 환경이 대식세포를 훈련시켰다

연구진은 이 현상이 단순한 관찰인지, 아니면 대식세포 자체가 이전 자극을 기억하는지 보기 위해 세포 배양 모델을 사용했습니다.

대식세포를 24시간 동안 팔미트산에 노출한 뒤, 6일 동안 씻어내고, 다시 LPS 같은 자극을 주었습니다. 그 결과 팔미트산을 먼저 경험한 대식세포는 이후 LPS 자극에 TNF-alpha와 IL-6를 더 많이 분비했습니다. 또한 해당과정과 산화적 인산화 능력도 높아지는 방향을 보였습니다.

비만 마우스 지방조직에서 얻은 conditioned media도 비슷한 효과를 냈습니다. 반대로 마른 마우스의 지방조직 conditioned media는 같은 효과를 뚜렷하게 만들지 못했습니다.

이것은 비만 지방조직 환경 안에 대식세포를 더 반응성 높은 상태로 만드는 신호가 있을 수 있음을 시사합니다. 그 신호가 팔미트산 하나로 끝난다는 뜻은 아닙니다. 비만 지방조직에는 지방산, 사이토카인, 호르몬, 세포 스트레스 신호가 함께 존재합니다.

TLR4, 대사, 후성유전 변화의 연결

이 논문이 흥미로운 이유는 단순히 "염증이 늘었다"에서 끝나지 않는다는 점입니다. 팔미트산으로 유도된 기억 반응은 TLR4 결손 대식세포에서는 뚜렷하지 않았습니다. 또한 methyltransferase 억제제나 metformin 처리로 이 반응이 약해졌습니다.

이 결과는 팔미트산에 의한 대식세포 priming이 TLR4 신호, 대사 재편성, 후성유전 조절과 연결될 수 있음을 보여줍니다. 이것은 beta-glucan이나 BCG에서 관찰된 trained immunity와 완전히 같은 현상이라고 단정할 수는 없지만, "선천면역세포가 이전 대사 환경을 기억한다"는 틀 안에서 해석할 수 있습니다.

비만은 단순한 지방 저장 상태가 아니라, 지방조직 안의 면역세포와 지방세포가 계속 신호를 주고받는 만성 저등급 염증 상태입니다. 이 연구는 그 염증 상태가 체중 변화 이후에도 면역세포 기능에 흔적을 남길 수 있다는 점을 보여줍니다.

체중 재증가는 두 번째 자극이 될 수 있다

선천면역 기억 모델에서는 보통 첫 번째 자극이 세포를 priming하고, 두 번째 자극이 강화된 반응을 드러냅니다. 이 논문에서 비만과 체중감량은 첫 번째 자극처럼 작동하고, 체중 재증가는 두 번째 자극처럼 작동할 수 있습니다.

체중을 다시 늘린 마우스, 즉 weight cycled 마우스에서는 지방조직 대식세포의 대사 활성과 basal TNF-alpha 분비가 증가했습니다. 연구진은 이것이 체중감량 이후 남은 대식세포의 primed state가 체중 재증가 상황에서 더 강한 염증 반응으로 드러난 결과일 수 있다고 해석했습니다.

이 점은 요요를 단순히 "살이 다시 찐다"는 체중계 문제로만 보지 않게 합니다. 체중이 비슷해도, 그 체중에 도달한 경로가 다르면 지방조직 면역 상태가 다를 수 있다는 가능성입니다.

그러나 사람의 요요를 설명하는 최종 답은 아니다

이 연구는 중요한 단서를 주지만, 그대로 사람에게 옮겨 말하면 위험합니다.

첫째, 핵심 실험은 마우스와 세포 모델입니다. 사람의 반복적인 다이어트, 운동, 약물치료, 스트레스, 수면, 식품 환경은 훨씬 복잡합니다.

둘째, 마우스 weight cycling 모델은 고지방식이와 저지방식이를 주기적으로 바꾸는 방식입니다. 사람이 현실에서 겪는 요요는 식단 구성, 총 섭취량, 활동량, 약물, 질병 상태가 뒤섞여 있습니다.

셋째, 논문 자체도 수컷 마우스 중심이라는 한계를 인정합니다. 암컷 마우스에서는 체중 증가와 포도당 처리 변화가 더 작게 나타날 수 있으며, 성호르몬이나 지방산 종류가 어떤 영향을 주는지는 더 연구가 필요합니다.

넷째, 사람의 체중 cycling에서 같은 선천면역 기억이 어느 정도 일어나는지는 아직 확정되지 않았습니다.

따라서 이 논문은 "요요를 하면 면역계가 망가진다"는 식의 공포담으로 읽으면 안 됩니다. 더 정확한 메시지는 이렇습니다.

체중감량과 재증가의 반복은 에너지 대사만이 아니라 지방조직 면역세포의 반응성에도 흔적을 남길 수 있으며, 이것이 요요 후 대사 위험 증가를 설명하는 후보 기전 중 하나일 수 있다.

기존 요요 설명과 어떻게 연결되는가

Kevin Hall의 The Biggest Loser 연구는 체중감량 이후에도 에너지 소비와 대사 적응이 오래 남을 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 그 연구는 대사 적응 하나만으로 체중 재증가를 설명하지 않았습니다. 감량 후 유지에는 식욕, 활동량, 음식 환경, 행동 지속성, 약물치료 가능성까지 모두 관여합니다.

Caslin 등의 연구는 여기에 다른 층위를 추가합니다. 체중 조절의 어려움은 에너지 균형만의 문제가 아니라, 지방조직이 이전 비만 상태를 어떻게 기억하고 반응하는가의 문제일 수도 있습니다.

이 관점은 체중감량을 비관적으로 만들기 위한 것이 아닙니다. 오히려 반대입니다. 한 번 감량했다고 끝나는 것이 아니라, 감량 후 지방조직 염증과 대사 상태가 안정될 시간을 주고, 체중 재증가를 줄이는 환경을 만드는 일이 중요하다는 쪽으로 읽어야 합니다.

정리

이 논문은 요요 현상을 면역대사의 언어로 다시 보게 만듭니다. 비만을 겪은 지방조직 대식세포는 체중이 줄어든 뒤에도 이전 상태의 흔적을 가질 수 있고, 체중이 다시 늘 때 더 강한 염증 반응을 보일 수 있습니다.

하지만 이것은 사람의 요요를 완전히 설명하는 결론이 아니라, 가능한 생물학적 경로를 보여준 연구입니다. 체중감량은 여전히 혈당과 대사 건강을 개선할 수 있습니다. 다만 감량 이후의 몸은 단순히 과거로 되감긴 상태가 아니며, 지방조직 면역세포까지 포함한 더 넓은 회복 과정으로 이해할 필요가 있습니다.

참고문헌

1. Caslin HL, Cottam MA, Piñon JM, Boney LY, Hasty AH. Weight cycling induces innate immune memory in adipose tissue macrophages. Front Immunol. 2023;13:984859. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.984859
2. Fothergill E, Guo J, Howard L, et al. Persistent metabolic adaptation 6 years after The Biggest Loser competition. Obesity. 2016;24(8):1612-1619. https://doi.org/10.1002/oby.21538
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4. Netea MG, Quintin J, van der Meer JWM. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355-361. https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.04.006