2015년 - 제임스 라킨 연구: PD-1+CTLA-4 병용 3상과 효능-독성의 균형

Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma

J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez, J. D. Wolchok et al. · New England Journal of Medicine · 2015

PD-1 억제제(니볼루맙)와 CTLA-4 억제제(이필리무맙) 병용요법이 전이성 흑색종에서 가장 높은 반응률과 무진행 생존기간을 보였으나, 동시에 가장 높은 중증 면역독성을 동반함을 입증한 3상 임상.

면역관문억제제, 병용하면 더 강해지는가

PD-1 차단제가 CTLA-4 차단제보다 우월하다는 사실이 밝혀진 이후, 연구자들은 또 다른 질문을 던졌습니다.

두 면역관문을 동시에 차단하면 더 강력한 항종양 효과가 나타날까?

이론적으로 두 축은 서로 다른 단계에서 면역을 조절합니다.

CTLA-4 차단은 림프절에서 T세포 프라이밍을 강화하고, PD-1 차단은 종양 미세환경에서 탈진된 T세포 기능을 회복시킵니다.

즉, 초기 활성화와 종양 내 재활성화를 동시에 자극하면 시너지 효과가 나타날 것이라는 가설이 제기되었습니다. 이를 대규모로 검증한 연구가 바로 제임스 라킨(James Larkin) 연구팀의 3상 임상시험입니다.

945명을 대상으로 한 직접 비교

이 연구에는 치료 경험이 없는 전이성 흑색종 환자 945명이 참여했습니다.

환자들은 세 군으로 무작위 배정되었습니다.

니볼루맙(nivolumab, 제품명 옵디보[Opdivo]) + 이필리무맙(ipilimumab, 제품명 여보이[Yervoy]) 병용요법, 니볼루맙 단독요법, 이필리무맙 단독요법입니다.

병용군은 표준 용량 ipilimumab과 nivolumab을 조합해 투여받았습니다. 주요 평가 지표는 무진행 생존기간(progress-free survival, PFS), 객관적 반응률(objective response rate, ORR), 전체 생존기간(overall survival, OS), 그리고 면역관련 부작용이었습니다.

병용요법의 효능 우위

결과는 매우 인상적이었습니다.

병용요법의 PFS 중앙값은 11.5개월로, PD-1 단독군의 6.9개월, CTLA-4 단독군의 2.9개월보다 현저히 길었습니다.

객관적 반응률(ORR)도 병용요법이 가장 높았습니다.

병용요법: 57.6%
PD-1 단독: 43.7%
CTLA-4 단독: 19.0%

효능만 놓고 보면, 병용요법은 당시 기준으로 가장 강력한 치료 전략이었습니다.

독성의 대가

문제는 독성이었습니다.

**3-4등급 중증 치료 관련 이상반응은 병용요법에서 55.0%**로 보고되었습니다. 니볼루맙 단독요법은 16.3%, 이필리무맙 단독요법은 27.3%였습니다.

대장염, 간염, 내분비장애, 피부염 등 다양한 면역관련 부작용이 관찰되었고, 치료 중단율도 병용군에서 가장 높았습니다.

즉, 가장 강력한 항종양 효과를 보였지만, 동시에 가장 높은 면역독성을 동반한 치료였습니다.

병용면역치료의 임상적 위치

이 연구는 병용 면역치료의 양면성을 명확히 보여주었습니다.

효능 측면에서는 기존 어떤 치료보다 높은 반응률과 PFS를 달성했습니다. 그러나 독성 측면에서는 임상적으로 관리가 어려운 수준의 면역 부작용이 동반되었습니다.

그 결과, 병용요법은 모든 환자에게 일괄 적용되는 표준이라기보다, 위험 대비 이익이 큰 선별 환자에서 우선 고려되는 고효능 전략으로 자리 잡게 되었습니다.

이 연구 이후 저용량 전략, 순차투여 방식 등 독성을 줄이기 위한 다양한 최적화 연구가 이어졌습니다.

일반인을 위한 핵심 요약

PD-1과 CTLA-4 약을 함께 사용하면 암이 훨씬 잘 줄어들 수 있습니다. 그러나 동시에 부작용도 크게 증가합니다.

효과는 매우 뛰어나지만, 일부 환자에서는 심각한 면역 부작용 때문에 치료를 중단해야 했습니다.

따라서 현재 병용요법은 모든 환자에게 쓰이는 치료가 아니라, 상황에 따라 신중히 선택되는 전략입니다.

이 연구는 “가장 강력하지만 가장 위험한 치료”의 전형을 보여준 landmark 임상시험이었습니다.

참고문헌

Larkin, James, et al. “Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma.” New England Journal of Medicine, vol. 373, no. 1, 2015, pp. 23-34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504030.

Robert, Caroline, et al. “Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma.” New England Journal of Medicine, vol. 372, no. 26, 2015, pp. 2521-2532. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1503093.

Hodi, F. Stephen, et al. “Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma.” New England Journal of Medicine, vol. 363, no. 8, 2010, pp. 711-723. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003466.