1994년 - HSP와 항원제시: 샤페론은 펩타이드를 운반할 수 있는가

샤페론이 면역학으로 넘어간 순간

1994년 Srivastava, Udono, Blachere, Li의 논문은 제목만 보면 실험 결과 논문처럼 보이지만, 실제로는 Hypothesis로 실린 짧은 가설 논문입니다. 이 점이 중요합니다. 이 글은 하나의 실험으로 모든 것을 증명했다기보다, 당시까지 나온 HSP 연구와 종양면역 연구를 묶어 새로운 항원제시 모델을 제안했습니다.

1988년 Lindquist와 Craig의 리뷰가 HSP를 단백질 접힘과 세포 스트레스 반응의 중심으로 정리했다면, 1994년 Srivastava의 글은 여기에 면역학적 질문을 붙입니다. 샤페론이 단백질이나 펩타이드를 붙잡을 수 있다면, HSP가 세포 안에서 만들어진 항원 펩타이드를 운반할 수도 있지 않을까?

이 질문은 암 면역학과 곧장 연결됩니다. 종양세포 안에는 그 종양이 가진 돌연변이 단백질, 비정상 발현 단백질, 바이러스 관련 단백질 조각이 있을 수 있습니다. HSP가 그런 펩타이드를 붙잡고 있다면, 종양세포에서 나온 HSP-펩타이드 복합체가 면역계에 종양 정보를 전달할 수 있다는 생각이 가능합니다.

출발점은 종양 특이 면역이었다

논문은 먼저 오래된 종양면역 관찰에서 출발합니다. 화학물질로 유도한 생쥐 종양은 서로 항원성이 달랐고, 어떤 종양세포로 면역화한 생쥐는 같은 종양에는 저항성을 보였지만 다른 종양에는 그렇지 않았습니다. 즉 종양마다 “개별적인” 항원성이 있는 것처럼 보였습니다.

Srivastava 연구팀은 종양세포 lysate를 분획해 어떤 성분이 종양 특이 면역을 유도하는지 추적했습니다. 그 과정에서 gp96, hsp90, hsp70 같은 HSP가 면역원성 원리로 떠올랐습니다. 흥미로운 점은 건강한 조직에서 얻은 HSP는 같은 방식의 종양 면역을 유도하지 못했다는 것입니다.

처음에는 HSP 자체가 종양마다 다를 수 있다고 생각할 수 있습니다. 그러나 gp96과 hsp90의 cDNA 서열을 비교했을 때, 정상 조직과 종양 사이에 종양 특이성을 설명할 만한 서열 차이가 보이지 않았습니다. 그러면 종양 특이성은 HSP 단백질의 서열이 아니라, HSP가 붙잡고 있는 무언가에서 와야 합니다.

그 “무언가”가 바로 펩타이드라는 해석이 이 논문의 핵심입니다.

HSP-펩타이드 복합체라는 모델

논문은 gp96, hsp70, hsp90이 항원 펩타이드와 결합할 수 있다는 당시의 증거를 바탕으로, HSP-펩타이드 복합체 모델을 제안합니다. HSP는 면역반응의 특이성을 혼자 만드는 것이 아니라, 자신에게 결합한 펩타이드를 통해 세포의 내부 정보를 면역계에 전달할 수 있습니다.

이때 gp96은 소포체 내강에 풍부한 HSP로 제시됩니다. 논문은 gp96이 MHC class I 조립 과정에서 펩타이드를 받아들이고 전달하는 역할을 할 수 있다고 봅니다. 반면 hsp70과 hsp90은 세포질의 주요 HSP이므로, proteasome이나 다른 protease에 의해 만들어진 펩타이드와 만날 수 있는 위치에 있습니다.

따라서 HSP는 단순히 단백질 접힘을 돕는 샤페론이 아니라, 항원 처리 과정에서 생긴 펩타이드를 붙잡고 다음 단계로 넘기는 분자로 상상됩니다.

Figure 1의 핵심: relay line 모델

논문의 Figure 1은 이 생각을 그림으로 보여줍니다. 세포질에서 단백질이 분해되어 펩타이드가 생기면, 그 펩타이드가 hsp70이나 hsp90에 붙고, TAP transporter를 통해 소포체로 들어간 뒤, gp96을 거쳐 MHC class I-베타2 마이크로글로불린 복합체에 실린다는 모델입니다.

논문은 이것을 relay line, 즉 이어달리기식 전달 경로로 설명합니다. 펩타이드가 그냥 세포 안을 떠다니다가 우연히 MHC class I에 실리는 것이 아니라, 여러 HSP가 ATP 의존적으로 펩타이드를 붙잡고 놓아주면서 다음 단계로 넘긴다는 구상입니다.

물론 이 모델은 당시 기준에서도 완성된 경로가 아니었습니다. 논문은 hsp70과 hsp90이 반드시 어느 순서로 작동하는지에 대한 직접 증거는 없다고 조심스럽게 표시합니다. 하지만 이 그림은 HSP를 항원 처리 기계의 일부로 상상하게 만든 중요한 도식이었습니다.

cross-priming을 설명하려는 시도

이 논문이 면역학적으로 흥미로운 이유는 cross-priming 문제를 설명하려 했기 때문입니다. 일반적으로 CTL은 MHC class I에 실린 펩타이드를 인식합니다. 그렇다면 어떤 세포가 다른 MHC haplotype을 가지고 있을 때, 그 세포의 항원이 어떻게 숙주의 MHC class I에 실려 CTL을 priming할 수 있을까요?

Srivastava 연구팀은 여기에 HSP-펩타이드 복합체를 끼워 넣습니다. 바이러스 감염 세포나 종양세포가 죽거나 파괴되면, 그 세포 안의 HSP-펩타이드 복합체가 밖으로 나옵니다. 대식세포 같은 항원제시세포가 이 복합체를 받아들이고, HSP가 운반하던 펩타이드를 자신의 MHC class I 경로로 보내면, 결국 숙주의 MHC class I 위에 그 펩타이드가 제시될 수 있습니다.

이렇게 되면 면역을 유도한 세포의 MHC haplotype과 무관하게, 숙주의 항원제시세포가 CTL priming을 담당할 수 있습니다. 이것이 논문이 제안한 cross-priming의 구조적 설명입니다.

Figure 2의 핵심: 세포 밖 HSP와 대식세포

논문의 Figure 2는 gp96-펩타이드 복합체가 CTL priming의 펩타이드 공급원이 되는 과정을 그립니다. 감염이나 항체, 비특이적 세포독성 반응으로 세포가 파괴되면 gp96-펩타이드 복합체가 방출됩니다. 이 복합체는 대식세포에 결합하거나 흡수되고, endosomal compartment 같은 공간을 거쳐 펩타이드가 다시 MHC class I 제시 경로로 들어갑니다.

여기서 핵심은 “항원제시를 누가 하느냐”입니다. 바이러스 감염 세포나 종양세포가 직접 CTL을 priming하는 것이 아니라, 숙주의 대식세포 또는 전문 항원제시세포가 죽은 세포에서 나온 HSP-펩타이드 복합체를 받아 제시한다는 그림입니다.

오늘날의 용어로 보면 cross-presentation과 연결되는 발상입니다. 다만 이 논문은 현대적 cross-presentation 경로가 완전히 정리되기 전의 글이므로, 세부 경로는 가설적 성격이 강합니다.

암 백신으로 이어진 기대

이 모델은 암 백신 연구에 큰 기대를 만들었습니다. 환자의 종양에서 HSP-펩타이드 복합체를 정제해 다시 투여하면, 그 종양이 가진 다양한 항원 정보를 한꺼번에 면역계에 전달할 수 있다는 생각입니다.

특히 이 논문은 HSP가 비다형적이라는 점을 강조합니다. MHC class I은 다형성이 크지만, HSP와 peptide transporter는 상대적으로 다형성이 적습니다. 따라서 HSP는 세포의 MHC haplotype과 무관하게 펩타이드 repertoire를 운반할 수 있고, 최종 제시는 면역을 받는 숙주의 MHC가 담당할 수 있다는 논리입니다.

이 생각은 매우 매력적이었습니다. 종양세포가 MHC class I 발현을 낮춰 면역을 회피하더라도, 죽은 종양세포에서 나온 HSP-펩타이드 복합체가 항원제시세포로 넘어가면 CTL priming이 가능하다는 설명이 되기 때문입니다.

왜 조심해서 읽어야 하나

이 논문은 중요한 방향을 제시했지만, 동시에 조심해서 읽어야 합니다. 첫째, 논문 자체가 Hypothesis입니다. 당시의 여러 관찰을 엮어 모델을 세운 글이지, 모든 단계가 직접 증명된 완성 논문은 아닙니다.

둘째, HSP 면역학은 이후 오염 문제와 해석 논쟁을 겪었습니다. 재조합 HSP나 정제 HSP 표본에 LPS 같은 미생물 성분이 섞이면, HSP 자체의 효과처럼 보이는 면역 자극이 실제로는 오염물질 때문일 수 있습니다. 그래서 HSP가 면역계를 자극한다는 주장과, HSP가 펩타이드를 운반한다는 주장은 구분해서 봐야 합니다.

셋째, “HSP가 펩타이드를 운반할 수 있다”는 말과 “HSP 백신이 항상 강력한 암 치료가 된다”는 말은 다릅니다. 항원 펩타이드의 종류, HSP 정제 방식, 항원제시세포의 상태, 종양 미세환경, MHC 제한성, 면역억제 환경이 모두 결과를 바꿀 수 있습니다.

남은 의미

그럼에도 이 논문은 HSP 연구의 방향을 크게 넓혔습니다. 1962년에는 열충격 후 염색체 puff가 보였고, 1974년에는 새 단백질 band가 보였고, 1988년에는 HSP가 보존된 샤페론 네트워크로 정리되었습니다. 1994년 Srivastava의 글은 여기에 “그 샤페론이 세포 내부의 펩타이드 정보를 면역계로 옮길 수 있다”는 면역학적 상상을 더했습니다.

HSP 면역학의 핵심은 조심스러운 문장으로 남습니다. HSP는 펩타이드를 붙잡을 수 있고, 특정 조건에서 항원제시와 CTL priming에 관여할 수 있습니다. 그러나 그 효과는 HSP 자체, 결합 펩타이드, 세포 손상 맥락, 정제 오염, 항원제시세포의 경로를 나누어 보아야 합니다.

References

1. Srivastava PK, Udono H, Blachere NE, Li Z. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics. 1994;39(2):93-98.
2. Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2002;2:185-194.
3. Nicchitta CV. Re-evaluating the role of heat-shock protein-peptide interactions in tumour immunity. Nat Rev Immunol. 2003;3:427-432.