1994년 - CTLA-4 발현 조절의 해부: IL-2와 음성 피드백 고리의 단서

남은 수수께끼: CTLA-4는 무엇에 의해 유도되는가

1991년과 1992년 연구를 통해 CTLA-4는 B7에 결합하며 T세포 반응을 억제하는 수용체라는 사실이 점차 명확해졌습니다. 그러나 또 하나의 중요한 질문이 남아 있었습니다.

CTLA-4는 왜 휴지기 T세포에는 거의 없고, 활성화된 T세포에서만 발현되는가.
그 발현을 실제로 “켜는” 신호는 무엇인가.

당시 면역학자들은 T세포 활성화가 단순히 T세포 수용체(T cell receptor, TCR) 신호만으로 설명되지 않는다는 점을 이미 알고 있었습니다. CD28 보조자극(costimulation)과 인터루킨-2(Interleukin-2, IL-2) 같은 사이토카인이 핵심 역할을 한다는 사실도 알려져 있었습니다.

문제는 CTLA-4가 이 신호 체계 안에서 어디에 위치하는가였습니다.

새로운 도구: CTLA-4 특이 단일클론항체

1994년 전후의 연구에서는 CTLA-4 단백질을 직접 검출할 수 있는 단일클론항체(monoclonal antibody, MoAb)가 개발되었습니다. 이 항체는 휴지기 T세포에는 반응하지 않고, 활성화 후 세포 표면에 발현된 CTLA-4에 특이적으로 결합할 수 있는 도구였습니다.

이를 통해 연구자들은 mRNA 수준이 아닌 단백질 수준에서 CTLA-4 발현을 정밀하게 분석할 수 있게 되었습니다.

TCR 단독 자극과 CD28 보조자극의 차이

연구자들은 항-CD3 항체로 TCR을 자극한 뒤 CTLA-4 발현을 시간에 따라 측정했습니다. 그 결과 TCR 자극만으로도 CTLA-4 발현이 유도되기는 했지만, 그 수준은 제한적이었습니다.

반면 항-CD3와 CD28을 동시에 자극했을 때 CTLA-4 발현은 훨씬 강하게 나타났습니다.

이 결과는 중요한 단서를 제공했습니다. CTLA-4 발현은 단순한 TCR 신호의 부산물이 아니라, CD28 보조자극과 밀접하게 연결되어 있다는 점이었습니다.

IL-2의 역할: 발현을 매개하는 핵심 신호

CD28의 대표적 기능은 IL-2 생산을 증폭하는 것입니다. 이에 따라 연구자들은 다음과 같은 가설을 세웠습니다.

CD28 신호가 CTLA-4 발현을 직접 유도하는 것이 아니라, CD28에 의해 증가한 IL-2가 매개 신호일 가능성은 없는가.

이를 검증하기 위해 외부에서 재조합 IL-2(recombinant IL-2, rIL-2)를 보충하는 실험이 수행되었습니다. 그 결과, CD28 자극이 충분하지 않은 조건에서도 IL-2를 추가하면 CTLA-4 발현이 회복되었습니다.

이 실험은 IL-2가 CTLA-4 발현을 유도하는 핵심 신호임을 강하게 시사했습니다.

음성 피드백 고리의 등장

이 시점에서 하나의 중요한 개념이 형성되기 시작했습니다.

CD28 신호는 IL-2 생산을 증가시킵니다.
IL-2 증가는 CTLA-4 발현을 유도합니다.
CTLA-4는 다시 T세포 활성과 IL-2 생산을 억제합니다.

즉, 활성 신호가 스스로를 제어하는 음성 피드백(negative feedback) 고리가 존재한다는 그림이 나타난 것입니다.

이 모델은 이후 연구에서 더욱 정교하게 다듬어지며, CTLA-4 결손 마우스에서 나타나는 과도한 IL-2 생산과 전신 염증을 설명하는 이론적 기반이 됩니다.

과학적 의의: 면역 조절의 한 단계 더 깊은 이해

1994년 전후 연구는 CTLA-4를 단순한 억제 수용체로 보는 관점을 넘어, 활성화 신호의 결과로 유도되는 조절 장치로 이해하도록 만들었습니다.

이는 세 가지 중요한 의미를 갖습니다.

첫째, CTLA-4는 TCR과 CD28 신호의 “산물”로서 발현된다는 점입니다.
둘째, IL-2는 단순한 증식 인자가 아니라 조절 신호의 매개자라는 점입니다.
셋째, 면역계는 선형적 경로가 아니라 되먹임 구조를 가진 네트워크라는 점입니다.

이러한 이해는 이후 면역관문 억제제 개발과 자가면역 질환 연구에 중요한 이론적 토대를 제공했습니다.

일반인을 위한 정리

1994년 연구는 “T세포는 언제 CTLA-4를 만드는가?”라는 질문에 답하려는 시도였습니다.

그 결과 CTLA-4는 단순히 항원을 인식했기 때문에 나타나는 것이 아니라, CD28 신호로 증가한 IL-2의 영향으로 유도된다는 사실이 드러났습니다.

즉, 면역 반응이 충분히 활성화되었을 때 스스로를 억제하기 위한 브레이크가 켜지는 구조가 존재한다는 것입니다.

이 발견은 CTLA-4를 면역계의 정교한 조절 장치로 이해하게 만든 중요한 전환점이었습니다.

참고문헌

Linsley, Peter S., et al. “Coexpression and Functional Cooperation of CTLA-4 and CD28 on Activated T Lymphocytes.” Journal of Experimental Medicine, vol. 176, no. 6, 1992, pp. 1595–1604.

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Tivol, Elizabeth A., et al. “Loss of CTLA-4 Leads to Massive Lymphoproliferation and Fatal Multiorgan Tissue Destruction.” Immunity, vol. 3, no. 5, 1995, pp. 541–547.