1990년 - invariant chain은 왜 필요한가: HLA-DR의 peptide 결합을 막고 class II 경로를 지연시키다

왜 class II에는 invariant chain이 붙어 있는가

MHC class II 분자는 외부에서 들어온 단백질을 처리해 CD4 T세포에 보여 주는 분자입니다. 그런데 class II αβ 이량체는 세포 안에서 만들어진 직후부터 곧바로 자유롭게 펩타이드를 잡는 상태로 존재하지 않습니다. 소포체에서 합성된 class II 분자는 invariant chain, 흔히 Ii라고 부르는 세 번째 당단백질과 함께 복합체를 이룹니다.

문제는 이 invariant chain이 왜 필요한가였습니다. 단순히 class II 분자의 접힘을 돕는 보조 단백질인지, 세포내 이동 경로를 안내하는 분자인지, 아니면 peptide-binding site 자체를 막는 분자인지가 분명하지 않았습니다. Roche와 Cresswell의 1990년 논문은 이 중 마지막 가능성을 직접 실험으로 건드립니다. invariant chain이 붙어 있으면 HLA-DR은 immunogenic peptide를 결합하지 못하는가 하는 질문입니다.

실험의 핵심 전략

연구자들은 HLA-DR5를 두 가지 상태로 비교했습니다. 하나는 세포 표면에 도달한 뒤 invariant chain이 제거된 성숙한 HLA-DR αβ 이량체이고, 다른 하나는 아직 invariant chain과 결합해 있는 αβIi 복합체입니다. 이렇게 두 상태를 나누어 본 이유는 명확합니다. 두 분자 모두 HLA-DR이지만, 하나는 peptide-binding site가 열려 있을 가능성이 있고, 다른 하나는 invariant chain이 그 자리를 막고 있을 가능성이 있기 때문입니다.

그다음 연구자들은 잘 정의된 인플루엔자 haemagglutinin 유래 peptide, 즉 HAp를 사용해 결합 능력을 비교했습니다. 이 peptide는 HLA-DR에 결합해 T세포 반응을 유도할 수 있는 immunogenic peptide로 알려져 있었기 때문에, class II peptide binding을 시험하는 표준적 도구가 될 수 있었습니다.

성숙한 HLA-DR은 peptide를 결합하지만, Ii 결합형은 그렇지 않았다

결과는 논문 제목 그대로였습니다. 성숙한 HLA-DR αβ 이량체는 인플루엔자 HA peptide를 효과적으로 결합했습니다. 반면 invariant chain이 붙어 있는 HLA-DR 형태는 같은 peptide를 거의 결합하지 못했습니다. 이 차이는 단순히 HLA-DR 양이 다르다거나, 분자가 망가졌다는 식으로 설명하기 어려웠습니다. 같은 class II 골격이라도 invariant chain이 붙어 있는지 여부에 따라 peptide binding 능력이 크게 달라졌기 때문입니다.

이 실험의 중요한 점은 class II가 “본질적으로 peptide를 잘 잡는 분자”라는 설명만으로는 충분하지 않다는 사실을 보여 준 데 있습니다. class II는 어떤 상태에서는 peptide를 잘 잡지만, invariant chain과 결합한 상태에서는 그 능력이 억제됩니다. 따라서 peptide binding은 분자의 존재만으로 결정되는 것이 아니라, 세포내 이동 단계와 결합 파트너에 의해 조절되는 사건이 됩니다.

왜 이것이 단순한 결합 실험 이상인가

이 결과가 중요한 이유는 class I과 class II의 기능적 분업을 설명해 주기 때문입니다. class I MHC는 주로 세포 안에서 합성된 단백질 조각을 소포체에서 받아들입니다. 반면 class II MHC는 세포 밖에서 들어온 단백질이 endosomal 또는 lysosomal compartment에서 분해된 뒤에야 peptide를 받아야 합니다.

만약 class II가 소포체에서부터 아무 peptide나 잡을 수 있다면, class II 경로의 의미가 흐려집니다. 외부 항원을 늦은 구획에서 받기 전에 이미 잘못된 peptide를 붙잡아 버릴 수 있기 때문입니다. invariant chain은 바로 이 문제를 해결하는 장치로 해석됩니다. HLA-DR을 처음에는 닫힌 상태로 유지하고, 적절한 세포내 구획에 도달한 뒤에야 peptide binding이 가능하도록 만드는 것입니다.

“닫힘에서 열림으로”라는 class II 경로의 논리

이 논문은 class II 항원제시를 단순한 결합 반응이 아니라 시간과 장소가 조절되는 과정으로 바꾸어 보게 만들었습니다. class II MHC는 만들어지자마자 열려 있는 분자가 아니라, invariant chain과 함께 이동하며 peptide-binding site가 보호되거나 차단된 상태로 출발합니다. 그런 다음 invariant chain이 분해되고 제거되는 단계에 이르러서야 외부 항원에서 유래한 peptide가 groove에 들어올 수 있습니다.

후대 연구는 이 그림을 더 구체화했습니다. invariant chain의 일부가 CLIP으로 groove 안에 남고, HLA-DM이 CLIP을 교체해 적절한 peptide loading을 돕는다는 모델이 뒤이어 확립됩니다. 그러나 그 출발점은 이 논문의 단순하고 강한 관찰입니다. invariant chain이 붙은 HLA-DR은 immunogenic peptide를 결합하지 못한다는 점입니다.

MHC 역사 속에서의 위치

이 글을 MHC 역사 안에 놓으면 의미가 더 분명해집니다. 1987년 HLA-A2 구조 논문은 class I MHC가 peptide-binding groove를 가진다는 사실을 보여 주었고, 1994년 HLA-DR1 구조 논문은 class II groove가 긴 peptide를 어떻게 담는지 보여 줍니다. 그 사이에 필요한 질문은 이것입니다. class II MHC는 언제 그 peptide를 받는가, 그리고 왜 잘못된 장소에서 미리 peptide를 받지 않는가.

Roche와 Cresswell의 1990년 논문은 바로 그 중간 질문에 답합니다. class II MHC는 단순히 peptide를 붙잡는 구조가 아니라, invariant chain을 통해 peptide binding의 시점과 장소를 통제하는 시스템입니다. 따라서 MHC는 무엇을 보여 줄 것인가뿐 아니라, 언제 보여 줄 것인가까지 조절하는 분자 체계로 이해되어야 합니다.

한 줄 정리

Invariant chain은 HLA-DR이 너무 이른 시점에 peptide를 잡지 못하도록 막아, class II MHC가 적절한 세포내 구획에서 뒤늦게 항원을 선택하도록 만드는 조절 장치입니다.

참고문헌

• Roche PA, Cresswell P. Invariant chain association with HLA-DR molecules inhibits immunogenic peptide binding. Nature. 1990;345:615-618. https://doi.org/10.1038/345615a0
• Riberdy JM, Newcomb JR, Surman MJ, Barbosa JA, Cresswell P. HLA-DR molecules from an antigen-processing mutant cell line are associated with invariant chain peptides. Nature. 1992;360:474-477. https://doi.org/10.1038/360474a0
• Stern LJ, Brown JH, Jardetzky TS, Gorga JC, Urban RG, Strominger JL, Wiley DC. Crystal structure of the human class II MHC protein HLA-DR1 complexed with an influenza virus peptide. Nature. 1994;368:215-221. https://doi.org/10.1038/368215a0