1968년 - 대식세포는 항원을 얼마나 오래 기억하는가: Unanue와 Askonas의 1968년 고전 연구

질문의 출발점: 대식세포는 항원을 먹고 나서 무엇을 남기는가

바로 1년 전인 1967년, Don Mosier의 연구를 통해 시험관 내 항체 반응에는 **부착성 세포(accessory cell)**가 필요하다는 사실이 분명해졌습니다. 당시 많은 연구자들은 이 부착성 세포를 대식세포로 해석했고, 따라서 자연스럽게 다음 질문이 따라왔습니다.

그렇다면 대식세포는 실제로 무엇을 하는가? 림프구에게 어떤 정보를, 어떤 방식으로 전달하는가?

당시까지 비교적 분명했던 사실은, 항체를 실제로 분비하는 세포는 림프구 계열이라는 점이었습니다. 그러나 대식세포의 역할은 여전히 막연했습니다. 이 세포가 항원을 단순히 제거하는 포식 세포인지, 아니면 면역반응을 유도하는 데 필요한 어떤 형태로 항원을 보존하는지조차 분명하지 않았습니다. 특히 항원은 세포 안으로 들어가면 빠르게 분해될 것처럼 보였기 때문에, “포식 후에도 어떻게 면역원성이 남아 있을 수 있는가”는 중요한 난제였습니다.

Unanue와 Askonas의 1968년 논문은 바로 이 난제에 정면으로 접근합니다. 질문은 단순하지만 근본적입니다. 대식세포는 항원을 잡아먹은 뒤에도, 그 항원을 여전히 면역원으로서 보존할 수 있는가? 그리고 그렇다면 그 능력은 항원이 세포 안에서 빠르게 분해되는 사실과 어떻게 양립하는가?

연구자들: Unanue와 Askonas

이 연구는 영국 런던 Mill Hill에 위치한 National Institute for Medical Research에서 수행되었습니다.

Emil Unanue는 쿠바 출신으로, 1960년 의대를 졸업한 뒤 미국과 영국을 오가며 연구 경력을 쌓은 인물입니다. 에너지가 넘치고 열정적인 성격으로 잘 알려져 있었고, 이후 항원제시(antigen presentation) 개념을 확립한 중심 인물로 자리 잡게 됩니다.

Brigitte Askonas는 그보다 약 10살 연상이었으며, 2차 세계대전이라는 격변 속에서 유럽을 떠나 캐나다와 영국에서 학문적 기반을 다졌습니다. 단백질 화학과 생화학에 탄탄한 배경을 가진 그녀는 전통적인 in vivo 면역학과 새롭게 부상하던 in vitro 접근을 연결하는 데 중요한 역할을 했습니다.

핵심 질문: 항원은 얼마나 오래 ‘항원’으로 남는가

문제는 모순처럼 보였습니다. 한편으로 대식세포는 항원을 빠르게 포식하고 분해하는 세포로 알려져 있었습니다. 다른 한편으로는, 항원을 담고 있는 대식세포가 이후의 면역반응을 유도할 수 있다는 관찰들이 쌓이고 있었습니다. 그렇다면 면역계가 실제로 읽는 것은 “항원이 얼마나 많이 남았는가”가 아니라, “남아 있는 극히 적은 항원이 어떤 상태인가”일지도 모릅니다.

이 질문에 답하기 위해 저자들은 강한 면역원성을 지닌 거대 단백질인 hemocyanin을 사용했습니다. 정확히는 논문에서 **Maia squinado hemocyanin (MSH)**를 항원으로 사용했으며, 이 단백질에 방사성 요오드를 붙여 대식세포가 항원을 얼마나 빨리 분해하는지 추적했습니다.

실험 전략: in vitro와 in vivo의 연결

이 논문의 미덕은 항원의 물질적 운명과 면역원성의 지속을 하나의 실험 설계 안에 묶었다는 데 있습니다. 먼저 저자들은 마우스 복강에 proteose peptone을 주사해 peritoneal macrophage를 유도한 뒤, 이 세포들이 방사성으로 표지된 hemocyanin을 섭취하도록 했습니다. 그 후 대식세포를 여러 시간 동안 배양하면서, 세포 안에 남아 있는 방사능의 양과 배양액으로 빠져나온 분해 산물을 측정했습니다.

이와 동시에, 항원을 섭취한 대식세포가 실제로 면역계를 얼마나 오래 prime할 수 있는지도 시험했습니다. 일정 시간 배양한 대식세포를 syngeneic mouse에 이식한 뒤, 몇 주 후 자유 형태의 hemocyanin으로 다시 자극하고, 이후 혈청 항체가를 측정한 것입니다. 저자들이 사용한 읽기 방식은 hemocyanin-coated erythrocyte를 이용한 hemagglutination assay였습니다. 즉 이 논문은 “항원이 얼마나 남았는가”와 “그 남은 항원이 실제 면역반응을 일으키는가”를 한 실험 틀 안에서 연결한 연구였습니다.

항원은 빠르게 분해되지만, 면역원성은 오래간다

논문 초록과 본문이 보여 주는 핵심은 매우 인상적입니다. 대식세포는 섭취한 131I-labeled hemocyanin의 대부분을 2~5시간 안에 분해했습니다. 실제로 방사능 추적 결과, 원래 들어 있던 항원의 90% 이상이 빠르게 사라졌습니다. 그런데도 이 대식세포들의 immunogenicity, 즉 후속 2차 자극에 대비해 림프구를 priming하는 능력은 상당 시간 유지되었습니다.

PubMed 초록은 이 점을 아주 간결하게 요약합니다. 저자들은 “세포가 원래 항원의 90% 이상을 잃은 뒤에도, syngeneic mouse의 림프구를 2차 면역 도전에 대비해 priming하는 능력은 오랫동안 변하지 않았다”고 적고 있습니다. 이 말은 양이 많은 온전한 항원이 아니라, 세포 안에 남아 있는 소량의 항원 또는 항원 유래 물질이 면역반응 유도에 충분할 수 있음을 뜻합니다.

Table I. 대식세포에 의해 섭취된 ¹³¹I–MSH의 운명 (단순화된 통합 표)

|배양 시간 (hr)| Cell-associatedTotal MSH (%)| Tissue culture fluidTotal MSH (%)| |---|---|---| |0|100|0| |2|20–30|70–80| |4–5|9–14|86–91| |21|9–14|86–91|

즉, 대식세포 안에 남아 있는 항원은 극히 소량이었지만, 바로 그 소량이 면역원성 유지와 연결되어 있었습니다. 저자들은 이 잔존 항원이 빠른 분해와 제거로부터 어느 정도 보호된 형태로 남아 있을 가능성을 제안했습니다.

이 논문이 남긴 개념적 변화

이 논문이 중요한 이유는, 항원의 양과 면역원성을 더 이상 단순히 같은 것으로 보지 않게 만들었다는 데 있습니다. 대식세포는 항원의 대부분을 빠르게 분해하지만, 그럼에도 면역반응을 유도하는 능력은 상당 기간 유지될 수 있습니다. 여기서 면역학은 새로운 질문으로 넘어갑니다. 면역계가 실제로 읽는 항원은 온전한 원형 단백질인가, 아니면 세포 안에서 선택적으로 남겨지거나 변형된 어떤 형태인가?

1968년의 이 논문은 아직 오늘날 의미의 MHC 기반 antigen presentation을 설명하지는 않았습니다. 그러나 항원이 세포 안으로 들어간 뒤 단순히 사라지는 것이 아니라, 면역학적으로 의미 있는 형태로 남을 수 있다는 점을 강하게 보여 주었습니다. 그런 의미에서 이 연구는 후대의 antigen processing and presentation 개념으로 이어지는 중요한 전사(前史)로 읽는 것이 맞습니다.

왜 이 논문이 고전인가

이 연구는 대식세포를 단순한 포식 세포가 아니라, 항원을 선택적으로 다루고 면역반응 유도에 관여하는 세포로 다시 보게 만들었습니다. 물론 후대에는 dendritic cell의 역할이 더 결정적이라는 사실이 밝혀졌고, “면역반응의 주된 유도 세포가 대식세포인가”라는 질문 자체도 수정되었습니다. 그럼에도 1968년의 이 논문은, 적어도 항원을 먹은 세포 안에서 어떤 면역학적으로 중요한 일이 계속된다는 사실을 가장 설득력 있게 보여 준 초기 고전입니다.

20세기 전반부의 면역학이 항체 자체의 성질을 묻는 학문이었다면, 1960년대 후반부터는 세포가 항원을 어떻게 다루고 서로 어떤 방식으로 반응을 유도하는가가 중심 질문이 됩니다. Unanue와 Askonas의 이 논문은 바로 그 전환의 한가운데에 놓인 연구입니다.

참고문헌

• Unanue ER, Askonas BA. Persistence of immunogenicity of antigen after uptake by macrophages. J Exp Med. 1968;127(5):915-926. https://doi.org/10.1084/jem.127.5.915
• PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5655102/
• Mosier, Donald E. "A requirement for two cell types for antibody formation in vitro." Science 158.3808 (1967): 1573-1575.