면역감시 가설: 면역계는 암을 어디까지 감시하는가

암세포도 면역계의 표적이 될 수 있는가

면역계는 병원체를 인식하고 제거합니다. 그렇다면 몸 안에서 생겨난 암세포도 면역계가 알아볼 수 있을까요? 이 질문은 오래된 질문이지만, 답은 생각보다 늦게 정리되었습니다.

이 글의 핵심은 면역감시 가설이 단순히 맞았다거나 틀렸다는 이야기가 아닙니다. 처음에는 면역계가 암을 순찰하고 제거한다는 가설로 시작했지만, 나중에는 면역계가 암세포를 제거하는 동시에 살아남는 암세포를 선택한다는 면역편집 개념으로 바뀌었습니다. 암은 면역계가 전혀 보지 못한 세포 덩어리가 아니라, 때로는 면역 압력을 통과한 결과물일 수 있습니다.

20세기 중반의 면역학은 이미 자기와 비자기를 구분하는 문제, 이식 거부, 클론선택 이론을 다루고 있었습니다. Macfarlane Burnet과 Lewis Thomas는 이 흐름 속에서 한 가지 큰 생각을 제안합니다. 면역계가 외부 미생물만 감시하는 것이 아니라, 몸 안에서 새로 생기는 변형 세포도 감시하고 제거할 수 있다는 생각입니다.

이 개념이 면역감시입니다. 암은 단순히 세포가 변이되어 생기는 병이 아니라, 변형된 세포를 면역계가 통제하지 못했을 때 드러나는 병일 수 있다는 관점입니다.

이 말은 지금 들으면 자연스럽습니다. 그러나 당시에는 상당히 대담한 생각이었습니다. 암세포는 바이러스나 세균처럼 외부에서 온 것이 아닙니다. 원래 자기 세포에서 출발합니다. 그렇다면 면역계가 암세포를 어떻게 알아볼 수 있을까요? 면역계가 암을 알아본다면, 왜 암은 실제로 생길까요? 면역감시 가설은 처음부터 매력적이면서도 곤란한 질문을 함께 안고 있었습니다.

이식 종양과 자연 발생 암 사이의 간격

면역계가 종양을 알아볼 수 있다는 단서는 있었습니다. 1950년대 Prehn과 Main은 methylcholanthrene으로 유도한 육종에서 종양 특이적 면역이 생길 수 있음을 보여주었습니다. 어떤 종양으로 면역화된 동물은 같은 종양의 이식에는 저항성을 보였지만, 다른 종양에는 그렇지 않았습니다.

이 결과는 중요했습니다. 종양에도 면역계가 구분할 수 있는 항원이 있을 수 있다는 뜻이었기 때문입니다. 그러나 이것만으로 면역감시가 증명된 것은 아니었습니다. 실험실에서 화학 발암물질로 만든 종양을 이식하는 상황과, 몸 안에서 자연스럽게 생기는 암을 면역계가 매일 감시하는 상황은 다릅니다.

이 차이가 이후 논쟁의 핵심이 됩니다. 암세포가 면역원성을 가질 수 있다는 말과, 면역계가 실제로 자연 발생 암을 일상적으로 제거한다는 말은 같은 말이 아닙니다.

그래서 면역감시 가설은 처음부터 두 개의 질문을 구분해야 했습니다. 하나는 암세포가 면역계의 표적이 될 수 있는가입니다. 다른 하나는 면역계가 실제 생체 안에서 암 발생을 얼마나 막고 있는가입니다. 첫 번째 질문에는 비교적 일찍 긍정적인 단서가 있었지만, 두 번째 질문은 훨씬 더 어려웠습니다.

초기 가설이 약해진 이유

면역감시 가설이 한동안 힘을 잃은 가장 큰 이유는 nude mouse 실험이었습니다. Nude mouse는 흉선이 없고 T세포 기능이 크게 떨어진 동물입니다. 만약 T세포가 암을 감시한다면, 이런 동물에서는 자연 발생 종양이나 화학 발암 종양이 크게 늘어날 것으로 기대할 수 있습니다.

그런데 1974년 Osias Stutman의 연구는 그런 기대를 단순하게 지지하지 않았습니다. 3-methylcholanthrene으로 종양을 유도했을 때 nude mouse와 정상 마우스 사이의 차이가 예상만큼 분명하지 않았습니다. 이 결과는 면역감시 가설에 큰 타격을 주었습니다. 한동안 면역감시는 매력적이지만 증거가 약한 가설로 여겨졌고, 암 연구의 중심은 온코진, 암 억제 유전자, 세포주기, 혈관 형성으로 이동했습니다.

지금 보면 이 결론은 너무 빠른 판단이었습니다. Nude mouse는 완전한 면역결핍 모델이 아니었고, NK세포나 다른 선천면역 기능은 남아 있었습니다. 또 당시에는 MHC 제한성, 항원제시, 종양 항원, T세포 exhaustion, 면역억제성 종양미세환경 같은 개념이 아직 충분히 정리되지 않았습니다.

다시 말해 초기 실험이 틀렸다기보다, 질문을 너무 거칠게 던진 셈입니다. 면역계가 암을 감시하는가라는 질문은, T세포가 있는가 없는가 하나만으로 답할 수 있는 문제가 아니었습니다.

다시 살아난 암 면역학

1990년대 이후 상황이 바뀌었습니다. T세포가 종양 항원을 인식할 수 있다는 증거가 늘었고, 인터페론 감마, perforin, NK세포, CD8 T세포가 종양 억제에 관여한다는 동물실험이 축적되었습니다. 면역결핍 환자와 장기이식 후 면역억제 환자에서 특정 암 위험이 증가한다는 임상 관찰도 중요했습니다. 특히 바이러스 관련 암에서는 면역 억제와 암 발생의 관계가 비교적 분명하게 보였습니다.

전환점 중 하나는 2001년 Shankaran과 Schreiber 연구진의 Nature 논문이었습니다. 이들은 IFN-γ 신호나 lymphocyte가 결핍된 마우스에서 화학 발암 종양이 더 잘 생긴다는 것을 보였습니다. 더 중요한 점은, 면역결핍 상태에서 생긴 종양이 정상 면역계를 가진 동물에 이식되면 더 잘 거부되었다는 점입니다.

이 결과는 단순히 면역계가 종양을 막는다는 것 이상을 말합니다. 면역계가 있는 몸에서 자란 종양은 이미 면역 압력을 견디는 방향으로 선택되어 있을 수 있습니다. 반대로 면역계가 약한 몸에서 자란 종양은 그런 선택을 덜 받았기 때문에 더 면역원성이 높게 남아 있을 수 있습니다.

이 지점에서 Robert Schreiber와 동료들은 면역감시를 더 넓은 개념인 암 면역편집으로 발전시킵니다.

면역편집: 제거, 평형, 도피

면역편집은 암과 면역계의 관계를 세 단계로 설명합니다.

1. 제거(elimination): 면역계가 새로 생긴 종양세포를 인식하고 제거합니다.
2. 평형(equilibrium): 일부 종양세포가 살아남지만 면역 압력 아래에서 증식이 제한됩니다.
3. 도피(escape): 면역계가 잘 인식하지 못하거나 억제하지 못하는 암세포 클론이 선택되어 임상적으로 보이는 종양이 됩니다.

이 틀은 면역계가 단순히 암을 막기만 하는 것이 아니라, 암세포의 진화에도 선택압을 가한다는 점을 강조합니다. 면역계가 강하게 누르는 동안, 암은 덜 보이는 방향으로 변할 수 있습니다.

이것이 면역감시 가설의 가장 중요한 수정입니다. 초기 면역감시는 면역계가 암을 찾아 제거하는 순찰 모델에 가까웠습니다. 면역편집은 여기에 진화의 언어를 더합니다. 면역계는 암을 제거하기도 하지만, 동시에 살아남는 암세포의 성격을 바꿉니다.

그래서 임상적으로 보이는 암은 면역계가 전혀 건드리지 않은 암이 아닐 수 있습니다. 오히려 이미 한 번 면역 압력을 통과한 암일 수 있습니다. 항원제시가 약해졌거나, MHC 발현이 낮아졌거나, PD-L1 같은 억제 신호를 올렸거나, T세포가 들어오기 어려운 미세환경을 만든 암이 살아남을 수 있습니다.

면역관문치료가 보여준 것

CTLA-4, PD-1, PD-L1을 겨냥한 면역관문억제제는 면역감시와 면역편집 개념을 임상적으로 다시 확인시켰습니다. 일부 암 환자에서 억제된 T세포 반응을 풀어주면 종양이 줄어들 수 있습니다. 이는 암세포가 면역계의 표적이 될 수 있음을 강하게 보여줍니다.

하지만 면역관문치료가 면역감시를 단순하게 증명한 것은 아닙니다. 오히려 그 한계까지 함께 보여주었습니다. 모든 환자가 반응하지는 않습니다. 종양 항원이 적거나, 항원제시가 망가졌거나, T세포가 종양 안으로 들어가지 못하거나, 다른 억제 경로가 강하면 면역관문억제제 효과는 제한됩니다.

따라서 면역감시는 실제이지만, 항상 충분하지는 않습니다. 면역계가 암을 볼 수 있다는 것과, 암을 끝까지 제거할 수 있다는 것은 다릅니다. 면역관문치료의 성공은 이 차이를 임상적으로 드러냈습니다.

오늘의 의미

면역감시 가설의 역사는 암 면역학이 어떻게 회의와 부활을 거쳤는지 보여줍니다. 초기에는 아이디어가 컸지만 도구가 부족했습니다. Nude mouse 실험은 그 아이디어를 약하게 만들었고, 한동안 암 연구는 면역보다 유전자와 세포주기 쪽으로 이동했습니다. 그러나 면역학, 유전체학, 종양미세환경 연구가 발전하면서 같은 질문이 더 정교하게 다시 돌아왔습니다.

오늘날 우리는 암을 면역계가 완전히 막아주는 질병으로 보지도 않고, 면역계와 무관한 질병으로 보지도 않습니다. 암은 면역계와 끊임없이 상호작용하며 진화합니다. 면역치료의 목표는 그 관계를 환자에게 유리하게 다시 조정하는 것입니다.

그래서 면역감시의 현대적 의미는 단순한 순찰이 아닙니다. 면역계는 암의 발생을 억제할 수 있고, 일부 암세포를 제거할 수 있으며, 동시에 살아남는 암세포를 선택할 수 있습니다. 암은 면역계의 실패만으로 생기는 것도 아니고, 면역계와 무관하게 생기는 것도 아닙니다. 암은 유전적 변화와 조직 환경, 그리고 면역 압력이 함께 만들어내는 진화의 결과입니다.

References

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2. Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst. 1957;18:769-778.
3. Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science. 1974;183:534-536.
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