1999년 – Hsiou-Chi Liou: c-Rel은 IL-2 전사의 ‘지속 점화 장치’였다

Rel 계열 중 누가 IL-2를 책임지는가

1980년대 후반부터 CD28 보조자극이 IL-2 전사를 증폭시킨다는 사실은 점차 분명해졌습니다. Howard Young의 연구는 IL-2 유전자 안에 CD28 반응요소(CD28RE)가 존재하며, 여기에 RelA(p65)와 c-Rel이 결합한다는 점을 보여주었습니다. 그러나 그 발견은 아직 한 가지 중요한 질문을 남겨두고 있었습니다. Rel 패밀리 구성원 가운데 과연 누가 IL-2 전사를 ‘실제로’ 책임지고 있는가 하는 문제였습니다.

NF-κB 계열은 RelA, c-Rel, p50 등 여러 단백질로 구성되어 있으며, 이들은 서로 이합체를 이루어 작동합니다. 하지만 이들 각각이 IL-2 유전자 조절에서 동일한 중요성을 가지는지는 명확히 증명되지 않았습니다. 이 질문을 유전학적으로 정면에서 다룬 연구가 바로 Hsiou-Chi Liou 연구진의 c-Rel 결손 마우스 분석이었습니다.

c-Rel 결손 마우스가 보여준 결정적 증거

Liou 연구진은 유전자 표적결실을 통해 c-Rel이 완전히 제거된 마우스를 제작했습니다. 그리고 이 마우스에서 분리한 T세포를 항-CD3 단독 자극 또는 항-CD3와 CD28을 함께 자극하는 조건에서 활성화시켜 IL-2 발현을 비교했습니다.

결과는 예상보다 훨씬 극적이었습니다. c-Rel이 결손된 T세포는 항-CD3 자극을 받아도 IL-2 mRNA를 거의 생산하지 못했고, CD28 보조자극을 추가해도 정상 수준으로 회복되지 않았습니다. NF-AT이나 AP-1 같은 다른 전사인자들은 활성화되고 있었음에도 불구하고, IL-2 전사는 현저히 저하되어 있었습니다.

이 결과는 단순한 조절 차이가 아니라, c-Rel이 IL-2 전사의 핵심 구성요소임을 보여주는 유전학적 증거였습니다. 다시 말해, c-Rel이 없으면 IL-2 유전자는 사실상 제대로 켜지지 않는다는 의미였습니다.

IL-2 축의 붕괴: 증식과 기능의 약화

IL-2 생산이 감소하자 그 여파는 연쇄적으로 나타났습니다. IL-2 수용체 α사슬(CD25)의 발현도 감소했고, 그 결과 T세포의 자가증폭 회로가 제대로 작동하지 않았습니다. T세포의 증식 속도는 눈에 띄게 감소했고, 세포독성 T세포의 기능 또한 약화되었습니다.

이는 단순히 하나의 사이토카인이 줄어든 문제가 아니었습니다. IL-2는 T세포 면역 반응을 지속시키는 중심 성장 신호이기 때문에, 그 결핍은 면역계 전체의 출력(output)을 약화시키는 결과로 이어졌습니다.

외부 IL-2 보충이 밝혀준 핵심 원인

이 연구에서 가장 설득력 있는 장면은 외부 IL-2를 보충한 실험이었습니다. c-Rel 결손 T세포에 IL-2를 직접 공급하자, 감소했던 증식 능력과 CD25 발현이 상당 부분 회복되었습니다. 세포독성 기능 역시 개선되었습니다.

이 실험은 문제의 원인이 다른 신호전달 이상이 아니라, c-Rel 부재로 인해 IL-2를 충분히 생산하지 못하는 데 있음을 명확히 보여주었습니다.

즉, c-Rel은 단순히 NF-κB 패밀리의 한 구성원이 아니라, T세포가 자신의 성장 신호를 스스로 만들어낼 수 있게 해주는 필수 전사인자였습니다.

CD28–c-Rel–IL-2 축의 완성

이 연구는 CD28 신호의 본질을 더 분명하게 만들었습니다. CD28은 NF-κB 계열을 활성화하지만, 그중에서도 IL-2 전사의 지속성(sustained transcription)을 책임지는 핵심 인자는 c-Rel이었습니다.

TCR 신호가 초기 점화를 담당하고, CD28 신호가 c-Rel을 통해 IL-2 유전자의 불꽃을 유지시킨다는 그림이 여기에서 완성됩니다. 이후 밝혀진 PD-1이나 CTLA-4의 억제 기능 역시 이 IL-2 전사 축을 약화시키는 방향으로 이해될 수 있게 되었습니다.

한 문장으로 정리하면

1999년 Liou의 연구는 다음 사실을 유전학적으로 확정했습니다.

c-Rel이 없으면 T세포는 IL-2를 충분히 만들 수 없고, IL-2가 없으면 면역 반응은 지속될 수 없다.

c-Rel은 IL-2 유전자의 스위치를 ‘켜는’ 인자일 뿐 아니라, 그 불꽃을 계속 유지시키는 지속 점화 장치였던 것입니다.

참고문헌

Fraser, James D., et al. “Regulation of Interleukin-2 Gene Enhancer Activity by the T-Cell Accessory Molecule CD28.” Science, vol. 251, no. 4991, 1991, pp. 313–316. https://doi.org/10.1126/science.1846244.

Köntgen, Frank, et al. “Mice Lacking the c-rel Proto-Oncogene Exhibit Defects in Lymphocyte Proliferation, Humoral Immunity, and Interleukin-2 Expression.” Genes & Development, vol. 9, no. 16, 1995, pp. 1965–1977. https://doi.org/10.1101/gad.9.16.1965.

Liou, Hsiou-Chi, et al. “c-Rel Is Essential for Lymphocyte Proliferation but Dispensable for T Cell Effector Function.” International Immunology, vol. 11, no. 3, 1999, pp. 361–371. https://doi.org/10.1093/intimm/11.3.361.