1989년 – CD28은 IL-2 mRNA를 ‘안정화’시키는 분자였다

(June · Ledbetter · Thompson, 1989)

CD28의 기능은 단순한 증폭이 아니었다

1985년 Jeffrey Ledbetter는 9.3 항체가 TCR/CD3 신호에 보조자극을 제공한다는 사실을 입증했습니다. 1987년 Alejandro Aruffo와 Brian Seed는 이 분자의 분자적 정체가 CD28임을 밝혔습니다.

그러나 여전히 한 가지 질문이 남아 있었습니다.

CD28은 T세포 반응을 구체적으로 어떻게 증폭시키는가?

당시 연구자들은 CD28 자극이 IL-2 생산을 증가시킨다는 사실은 알고 있었지만, 그 증가의 기전은 불분명했습니다.

• IL-2 유전자 전사가 증가하는 것인가?

• 이미 만들어진 IL-2 mRNA의 분해가 늦춰지는 것인가?

• 아니면 두 과정이 동시에 일어나는 것인가?

이 문제를 분자 수준에서 처음으로 분해해낸 연구가 바로 1989년 Carl June, Jeffrey Ledbetter, Craig Thompson의 논문이었습니다.

전사인가, 안정성인가 — 질문을 분리하다

연구진은 먼저 대식세포를 제거한 순수 T세포(purified T cells)를 사용했습니다. 이렇게 하면 TCR/CD3 신호와 CD28 신호의 효과를 직접적으로 비교할 수 있었습니다.

그들은 다음과 같은 실험 설계를 사용했습니다.

1. 항-CD3로 T세포를 자극하여 IL-2 mRNA를 유도한다.

2. CD28 신호를 추가한다.

3. RNA 합성 억제제를 처리하여 새로운 mRNA 생성은 차단한다.

4. 시간 경과에 따라 IL-2 mRNA가 얼마나 빨리 사라지는지 측정한다.

이 방법은 매우 결정적이었습니다.

만약 CD28이 전사(transcription)만 증가시킨다면, RNA 합성이 차단된 이후에는 mRNA가 동일한 속도로 감소해야 합니다.
그러나 CD28이 mRNA를 보호한다면, 분해 속도가 느려져야 합니다.

CD28은 IL-2 mRNA의 ‘수명’을 늘렸다

결과는 명확했습니다.

항-CD3 자극만 받은 T세포에서는 IL-2 mRNA가 비교적 빠르게 감소했습니다. 반면 CD28 신호가 함께 주어진 경우, IL-2 mRNA의 반감기가 현저히 연장되었습니다.

즉, CD28 → IL-2 mRNA 안정화 → IL-2 단백질 증가라는 경로가 처음으로 실험적으로 입증되었습니다. 이 발견은 CD28이 단순히 “더 많이 만들게 하는 신호”가 아니라, 이미 만들어진 메시지를 오래 유지시키는 분자라는 사실을 보여주었습니다.

CD28의 효과는 선택적이었다

흥미로운 점은 CD28의 mRNA 안정화 효과가 모든 유전자에 적용되지 않았다는 것입니다.

CD28은 다음과 같은 사이토카인의 mRNA 안정성을 증가시켰습니다.

• IL-2

• IFN-γ

• TNF-α

• GM-CSF

그러나 항-CD3 자극으로 유도되는 다른 여러 유전자의 mRNA에는 거의 영향을 주지 않았습니다.이는 CD28이 단순한 “전반적 증폭기”가 아니라, 특정 림포카인에 특이적으로 작동하는 정밀 조절자임을 의미했습니다.

왜 이들 사이토카인만 안정화되는가?

이들 사이토카인 mRNA에는 공통된 특징이 있습니다. 모두 3’ untranslated region(3’ UTR)에 **AU-rich element(ARE)**를 가지고 있습니다. ARE는 AUUUA 반복 서열을 포함하며, 이러한 구조는 mRNA를 본질적으로 불안정하게 만듭니다. 세포는 이를 통해 염증성 사이토카인이 과도하게 오래 발현되지 않도록 설계해두었습니다.

CD28 신호는 이 불안정성을 완화하여 mRNA 분해를 지연시킵니다.

즉, 기본적으로 빨리 사라지도록 설계된 메시지를 CD28이 붙잡아 두는 역할을 한다는 해석이 가능해졌습니다.

CD28은 단독 신호가 아니었다

또 하나 중요한 점은 CD28 단독으로는 mRNA 안정화가 일어나지 않았다는 사실입니다. 반드시 TCR/CD3 신호가 먼저 존재해야 했습니다.

이는 CD28이 독립적 활성 신호가 아니라, TCR과 동시적으로 작동하는 ‘두 번째 신호’라는 개념을 분자 수준에서 재확인한 결과였습니다.

과학적 의의 — CD28은 ‘전사 후 조절자’였다

이 연구의 가장 큰 의미는 CD28이 전사 후(post-transcriptional) 조절을 수행한다는 사실을 처음으로 보여주었다는 점입니다.

이는 T세포 활성화를 이해하는 방식을 바꾸었습니다.

CD28은 단순히 유전자를 켜는 스위치가 아니라, 어떤 사이토카인이,얼마나 오래, 얼마나 지속적으로 발현되는지를 조절하는 반응 지속성 조절자였습니다.

이 발견은 이후

• IL-2 enhancer 연구

• CD28 response element 규명

• c-Rel 의존적 전사 연구

• CAR-T에서 CD28 co-stimulatory domain 설계

로 이어지는 연구 흐름의 기초가 되었습니다.

일반인을 위한 설명

1989년 연구자들은 이렇게 생각했습니다.

“왜 CD28이 있을 때만 T세포가 폭발적으로 반응할까?”

그 답은 ‘더 많이 만들기’가 아니라 ‘더 오래 유지하기’였습니다.

CD28은 T세포가 만든 IL-2 메시지가 금방 사라지지 않도록 붙잡아 두었습니다. 마치 연설자가 더 오래 말할 수 있도록 마이크 전원을 유지해주는 장치와 같았습니다.

이 발견은 CD28이 단순한 보조 신호가 아니라, 면역 반응의 지속 시간을 조율하는 핵심 조절자임을 처음으로 보여준 순간이었습니다.

참고문헌

• Lindstein, Tullia, et al. "Regulation of lymphokine messenger RNA stability by a surface-mediated T cell activation pathway." Science 244.4902 (1989): 339-343. https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.2540528

• June, Carl H., et al. "T-cell proliferation involving the CD28 pathway is associated with cyclosporine-resistant interleukin 2 gene expression." Molecular and cellular biology 7.12 (1987): 4472-4481. 논문 링크

• June, Carl H., et al. "Role of the CD28 receptor in T-cell activation." Immunology today 11 (1990): 211-216. 논문 링크