1987년 - HLA groove는 왜 중요한가: 외래항원 결합 부위와 T세포 인식 부위의 구조적 해석

첫 구조 논문만으로는 아직 부족했다

같은 해에 나온 첫 번째 HLA-A2 구조 논문은 class I MHC가 어떤 형태를 갖는지 보여 주었습니다. α1과 α2 도메인이 위쪽에서 큰 groove를 만들고, α3와 β2-microglobulin이 그 아래를 받치는 독특한 분자라는 사실이 처음 눈앞에 드러난 것입니다. 그러나 구조가 보인다고 해서 그 구조가 실제로 무엇을 위한 것인지는 자동으로 설명되지 않습니다. 왜 MHC는 그렇게 극단적으로 다형적인지, 그 다형성은 분자의 어느 부위에 모여 있는지, 그리고 T세포는 이 구조의 어떤 면을 읽는지까지는 별도의 해석이 필요했습니다.

이 논문은 바로 그 작업을 한 후속 논문입니다. 다시 말해 첫 논문이 class I MHC의 형태를 보여 주었다면, 이 논문은 그 형태가 무엇을 하기 위해 존재하는 구조인가를 읽어낸 문헌입니다.

이 논문이 던진 질문

1986년 Townsend 논문은 CTL이 바이러스 단백질 전체가 아니라 짧은 조각을 인식한다는 점을 강하게 밀어붙였습니다. 그렇다면 자연스럽게 다음 질문이 생깁니다. 그 조각은 class I MHC의 어디에 붙는가, 그리고 T세포는 그 복합체의 어느 부분을 읽는가 하는 문제입니다. 이 논문은 바로 그 질문에 답하려고 합니다.

저자들이 붙잡은 핵심 단서는 다형성이었습니다. class I MHC는 매우 많은 대립유전형을 가지는데, 만약 그 다형성이 항원 선택과 T세포 인식에 의미가 있다면 분자 안에서도 아무 데나 흩어져 있지는 않을 것이라고 본 것입니다.

다형성은 분자 전체에 흩어져 있지 않았다

논문의 가장 중요한 관찰은 대부분의 다형성 아미노산이 분자 상부, 즉 α1과 α2 도메인이 만드는 큰 groove 주변에 집중되어 있다는 점입니다. 저자들은 이것을 단순한 분포상의 우연으로 보지 않았습니다. 가공된 외래항원이 class I MHC와 결합하고, 그 결과를 T세포가 읽는다면, 가장 많은 기능적 변이가 항원과 T세포가 실제로 만나는 자리 근처에 몰려 있는 편이 훨씬 자연스럽기 때문입니다.

여기서 중요한 것은 다형성이 단순한 “표지 차이”가 아니라는 점입니다. 이 논문은 다형성이 곧 어떤 항원을 붙잡을 수 있는지, 그리고 그 항원을 붙잡았을 때 T세포가 그 결과를 어떻게 읽게 되는지를 결정하는 구조적 변수라고 해석합니다. 후대의 언어로 조금 번역하면, MHC는 단순한 표지판이 아니라 항원을 선택하는 분자라는 뜻입니다.

groove 안쪽과 바깥쪽은 같은 홈이지만 역할이 다르다

이 논문의 흥미로운 점은 groove를 하나의 균일한 공간으로 보지 않는다는 데 있습니다. 저자들은 groove를 이루는 잔기들 가운데 일부는 안쪽을 향해 있어 외래항원 조각과 직접 상호작용할 수 있고, 다른 일부는 바깥쪽을 향해 있어 T세포 수용체와 만나는 표면을 만들 가능성이 있다고 해석합니다.

즉 같은 구조 안에서도 기능적 층위가 나뉜다는 것입니다. 아주 단순하게 말하면, groove의 안쪽은 항원이 놓이는 자리이고, groove의 윗면과 주변 표면은 T세포가 그 결과를 읽는 자리입니다. 이때 class I MHC는 항원을 붙잡는 분자이면서 동시에, 그 항원을 특정 방향으로 보여 주는 분자이기도 합니다.

이 논문의 표현을 조금 더 직접 살리면, 분자 상부에 모여 있는 잔기들은 processed antigens의 ligand로 작용할 수 있는 위치에 있고, 동시에 많은 T세포 인식 결정기 역시 그 근처에 놓여 있습니다. 바로 이 때문에 class I MHC는 “항원 결합 분자”이자 “T세포 인식 인터페이스”라는 두 역할을 하나의 구조 위에서 동시에 수행할 수 있게 됩니다.

왜 이 해석이 당시에는 결정적이었는가

오늘날에는 peptide-MHC-TCR라는 말을 너무 자연스럽게 쓰기 때문에, 이 해석이 당시 얼마나 큰 도약이었는지 놓치기 쉽습니다. 1974년 restriction 논문은 자기 MHC 맥락이 필요하다는 사실을 보여 주었고, 1985년과 1986년 Townsend 논문은 CTL이 내부 단백질에서 잘려 나온 fragment를 본다는 점을 보여 주었습니다. 그러나 여전히 비어 있는 고리가 있었습니다. 그 fragment는 MHC의 어디에 붙는가, 그리고 T세포는 MHC의 어떤 표면을 읽는가 하는 문제입니다.

이 논문은 바로 그 빈칸을 메웁니다. 구조와 다형성 분포를 함께 읽어, 외래항원 조각이 놓일 자리와 T세포가 접촉할 자리가 분자 상부의 groove와 그 주변에 함께 모여 있다는 그림을 제시한 것입니다. 즉 restriction과 peptide recognition을 구조 위에 올려놓은 첫 해석 논문이라고 할 수 있습니다.

이 논문은 무엇을 아직 말하지 않았는가

물론 이 논문이 실제로 결합된 펩타이드를 직접 본 것은 아닙니다. 1987년의 첫 HLA-A2 구조 논문에서도 groove 안의 추가 전자밀도가 보였지만, 그것이 어떤 peptide인지, 얼마나 길고 어떤 orientation인지까지 확정된 것은 아니었습니다. 또한 TCR과 실제로 결합한 복합체 구조 역시 아직 존재하지 않았습니다.

따라서 이 논문은 증명보다는 해석의 성격이 강합니다. 그러나 바로 그 해석이 결정적이었습니다. 구조 하나만으로는 모양을 본 데 그치지만, 이 논문은 그 구조가 어떤 면역학적 문제를 풀기 위해 설계된 것처럼 보이는지를 읽어냈기 때문입니다. 이후 peptide-MHC 구조와 TCR 복합체 구조가 등장했을 때, 면역학자들이 이미 어떤 자리를 주목하고 있어야 하는지를 사실상 여기서 정해 주었습니다.

MHC 역사 속에서의 위치

그래서 이 논문은 1987년 HLA-A2 구조 논문의 단순 부록이 아닙니다. 오히려 둘은 한 쌍으로 읽는 편이 맞습니다. 첫 논문이 class I MHC의 fold를 보여 주었다면, 이 두 번째 논문은 그 fold가 왜 peptide binding과 T-cell recognition에 적합한지를 설명합니다. 전자가 형태의 발견이라면, 후자는 의미의 해석에 가깝습니다.

그리고 그 의미는 매우 분명합니다. class I MHC는 단순히 세포 표면에 존재하는 표지 분자가 아니라, 세포 내부에서 가공된 수많은 조각 가운데 일부를 선택해 붙잡고, 그 선택된 결과를 T세포가 읽을 수 있는 방식으로 제시하는 분자라는 것입니다. 지금의 언어로 조금 더 밀어 말하면, MHC는 필터이자 인터페이스입니다. 면역계는 세포 안에 존재하는 모든 것을 보는 것이 아니라, MHC가 선택해 위쪽 홈에 올려놓은 것을 봅니다.

한 줄 정리

class I MHC는 항원을 붙잡는 자리와 T세포가 그 결과를 읽는 자리를 같은 구조 위에 함께 가진 분자이며, 이 논문은 그 사실을 구조적으로 해석해 낸 첫 결정적 문헌이었습니다.

참고문헌

• Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, Bennett WS, Strominger JL, Wiley DC. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. Nature. 1987;329:512-518. https://doi.org/10.1038/329512a0
• Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, Bennett WS, Strominger JL, Wiley DC. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature. 1987;329:506-512. https://doi.org/10.1038/329506a0
• Townsend ARM, Rothbard J, Gotch FM, Bahadur G, Wraith D, McMichael AJ. The Epitopes of Influenza Nucleoprotein Recognized by Cytotoxic T Lymphocytes Can Be Defined with Short Synthetic Peptides. Cell. 1986;44(6):959-968. https://doi.org/10.1016/0092-8674(86)90016-0