1953년 - 능동적 획득 관용: 자기와 비자기의 경계는 발달 과정에서 정해진다

핵심이 무엇이었는가

이 논문이 제시한 핵심은 단순합니다. 면역계는 태어날 때 이미 완성된 자기-비자기 구분 체계를 갖고 있는 것이 아니라, 발달 과정에서 무엇을 자기로 받아들일지를 형성해 간다는 점입니다. Billingham, Brent, Medawar는 바로 이 문제를 실험적으로 건드렸고, 그 결과 외래 세포에 대한 획득된 관용(acquired tolerance)이 실제로 유도될 수 있음을 보여 주었습니다.

Owen의 자연 관찰에서 실험으로 넘어가다

이 연구의 직접적인 배경에는 1945년 Owen의 소 쌍태아 연구가 있습니다. Owen은 태아기 혈관문합을 통해 서로 다른 개체의 혈액세포가 한 몸 안에서 장기적으로 공존할 수 있다는 자연 키메라 현상을 보여 주었습니다. 그러나 그 논문은 어디까지나 자연 관찰이었습니다. 왜 그런 공존이 가능한지, 그리고 그런 상태가 실험적으로도 유도될 수 있는지는 남아 있는 문제였습니다.

Billingham, Brent, Medawar의 1953년 논문은 바로 그 질문을 실험으로 바꾼 연구입니다. 자연에서 우연히 일어나는 현상을 기다리는 대신, 면역계가 아직 미성숙한 시기의 개체에 외래 세포를 의도적으로 노출시키면 같은 결과를 만들 수 있는지를 시험한 것입니다.

실험은 어떻게 이루어졌는가

연구자들은 면역계가 완전히 성숙하기 전 단계의 CBA 계통 마우스 배아에, 다른 계통인 A 계통에서 유래한 살아 있는 세포 현탁액을 주입했습니다. 핵심 아이디어는 분명했습니다. 만약 면역계가 발달 과정에서 자기와 비자기를 배우는 것이라면, 충분히 이른 시기에 외래 세포를 접한 개체는 그 공여자 유래 항원을 나중에도 공격 대상이 아니라 자기의 일부처럼 받아들일 수 있어야 한다는 것입니다.

이렇게 처리된 개체가 태어나 성장한 뒤, 연구자들은 같은 공여자 계통인 A 계통의 피부를 이식했습니다. 정상적인 성체 마우스라면 이러한 피부 이식은 빠르게 거부됩니다. 그러나 초기 노출을 받은 일부 개체에서는 전혀 다른 결과가 나타났습니다. 이식된 피부가 장기간 유지되었고, 단순한 일시적 지연이 아니라 공여자 계통 피부에 대해 선택적인 비반응 상태가 형성된 것으로 해석될 수 있는 결과가 관찰된 것입니다.

왜 이것이 단순한 면역억제가 아닌가

이 결과가 중요한 이유는 이것이 단순한 전신 면역저하와는 다르게 보였기 때문입니다. 관용을 보인 개체는 모든 외래 조직을 무차별적으로 받아들이는 것이 아니라, 초기 노출을 제공한 바로 그 공여자 계통의 조직에 대해서만 선택적으로 반응을 잃는 경향을 보였습니다. 즉, 면역계 전체가 무력화된 것이 아니라 특정 공여자 항원 집합에 대해 반응성을 형성하지 않은 상태였던 것입니다.

이 지점에서 면역학은 결정적으로 방향을 바꾸게 됩니다. 문제는 더 이상 단순히 “왜 외래 조직은 거부되는가”가 아니라, “왜 어떤 외래 조직은 발달 초기에 노출되면 거부되지 않는가”가 됩니다.

이 논문이 바꾼 질문

이 논문 이전까지 이식면역은 주로 차이와 거부의 문제로 이해되었습니다. 다른 개체의 조직은 다르기 때문에 제거된다는 식의 설명이 중심이었습니다. 하지만 1953년 논문은 그보다 더 깊은 질문을 던집니다. 면역계는 그 차이를 언제, 어떤 방식으로 공격 대상으로 설정하는가 하는 질문입니다.

이 질문은 곧 Burnet의 자기-비자기 이론과 맞물리며, 면역계가 발달 과정에서 자기의 범위를 설정한다는 개념으로 정리됩니다. 따라서 이 논문은 단순히 이식편 하나를 오래 살게 만든 연구가 아니라, 면역반응이 발달 과정 속에서 프로그램된다는 점을 실험적으로 드러낸 전환점이라고 볼 수 있습니다.

MHC 역사와 어떻게 연결되는가

이 논문이 발표된 시점에는 아직 MHC라는 개념이 정립되지 않았습니다. 그렇지만 후대 관점에서 보면, 이 논문은 MHC 연구가 나아갈 방향을 분명히 바꾸었습니다. 서로 다른 개체의 조직이 거부되는 이유가 나중에는 MHC 차이로 설명되지만, 이 논문은 그보다 앞서 면역계가 그 차이를 어떻게 학습하고 받아들이는지를 문제의 중심에 놓았기 때문입니다.

즉, MHC 연구가 분자의 차이를 밝히는 역사라면, Billingham, Brent, Medawar의 1953년 논문은 그 분자적 차이가 왜 어떤 경우에는 거부로, 어떤 경우에는 관용으로 이어지는지를 생각하게 만든 역사적 전환점이라고 할 수 있습니다.

한 줄 정리

면역계는 외래를 무조건 공격하는 체계가 아니라, 발달 초기에 무엇을 자기로 받아들일지를 배우면서 형성되는 체계입니다.

참고문헌

• Billingham, R. E., Brent, L., & Medawar, P. B. “‘Actively Acquired Tolerance’ of Foreign Cells.” Nature 172, no. 4379 (1953): 603–606. https://doi.org/10.1038/172603a0
• Owen, R. D. “Immunogenetic Consequences of Vascular Anastomoses between Bovine Twins.” Science 102, no. 2651 (1945): 400–401. https://doi.org/10.1126/science.102.2651.400
• Burnet, F. M., & Fenner, F. The Production of Antibodies. Melbourne: Macmillan, 1949. https://books.google.com/books/about/The_Production_of_Antibodies.html?id=fl1BAAAAYAAJ