타이모신 알파1의 작용기전과 한계: DAMP 관점에서 다시 보기

타이모신 알파1의 작용기전과 효과

타이모신 알파1에 대한 정보가 인터넷에 많이 보이기는 하지만, 이를 정리하지 않고 산만하게 나열하면 이 물질이 마치 면역에 관한 거의 모든 좋은 효과를 다 가진 것처럼 보일 수 있습니다. 그러나 면역학적으로 보면, 복잡해 보이는 다양한 결과 역시 하나의 공통된 성격으로 설명할 수 있으며, 이 성격을 어떻게 이해하느냐에 따라 타이모신 알파1에 대한 평가도 크게 달라집니다.

타이모신 알파1은 무엇인가

타이모신 알파1은 흉선에서 처음 분리되었기 때문에 흉선에만 존재하는 물질로 오해되는 경우가 많지만, 실제로는 흉선에서 가장 많이 발현될 뿐 비장, 폐, 신장, 간, 그리고 뇌에서도 발견됩니다(5). 타이모신 알파1은 T세포의 분화, 발달 및 성숙에 기여하는 펩타이드로 알려져 있으며, 1966년 골드스타인에 의해 발견되었습니다.

다만 발견 당시에는 면역학이 지금처럼 체계적으로 정립되기 전이었기 때문에, 초기 연구는 작용기전보다는 관찰되는 효능 중심으로 진행되었고, 그 효능 역시 당시 알려져 있던 면역세포 개념에 맞춰 해석되었습니다. 이 점이 이후 타이모신 알파1의 역할이 실제보다 넓게 이해되는 배경이 되었습니다.

타이모신 알파1의 수용체와 DAMP-like 해석

타이모신 알파1은 TLR2와 TLR9의 리간드로 알려져 있습니다. 즉, 이 수용체들에 결합할 수 있다는 의미입니다(1). 이 사실만 놓고 보면 타이모신 알파1을 선천면역을 자극하는 면역증강제(immune booster)로 분류할 수 있을 것처럼 보이지만, 여기에는 중요한 해석상의 주의가 필요합니다.

TLR은 원래 병원체 유래 신호(PAMP)를 인식하는 센서로 알려져 있지만, 실제로는 **일부 자기 유래 신호(DAMP 또는 DAMP-like 물질)**도 인식합니다. 타이모신 알파1은 병원체에서 유래한 물질이 아니며, 강한 염증을 유발하는 구조도 아닙니다. 따라서 타이모신 알파1을 PAMP로 해석하기보다는, 내인성 DAMP-like 면역조절 신호로 이해하는 것이 더 타당합니다.

연구 결과를 보면 TLR2, TLR9, TLR3, TLR5 등에 결합한다고 보고되지만, 가장 잘 연구된 것은 TLR2와 TLR9입니다. 이 중 세포막에 존재하는 것은 TLR2뿐이며, 타이모신 알파1이 주사제로 사용된다는 점을 고려하면 세포막을 통과해야 하는 TLR9보다는 TLR2가 주요 수용체일 가능성이 더 높습니다. 구조적으로 세포막에 결합할 수 있다는 보고도 있지만, 이 결합이 강한 염증 신호를 유도하는 수준은 아닌 것으로 보입니다.

TLR2는 그람양성 세균을 인식하는 센서이며, TLR5는 세균의 편모를 인식하는 수용체입니다. 타이모신 알파1이 TLR5와 결합한다는 일부 보고는 존재하지만, 이는 타이모신 알파1이 병원체 신호를 모방한다기보다는 TLR 신호를 약하게 조율하는 DAMP-like 성격을 가진 물질임을 시사하는 정도로 해석하는 것이 무리가 없습니다.

분비되는 사이토카인이 보여주는 단서

타이모신 알파1이 면역세포에 결합했을 때 분비되는 사이토카인을 보면, 전형적인 강한 염증 유발 패턴과는 다릅니다. 인터페론 알파와 인터페론 감마가 분비되는데, 인터페론 감마는 T세포에서 흔히 분비되는 사이토카인이므로 특이하다고 보기는 어렵습니다. 반면 인터페론 알파의 분비는 중요한 정보입니다.

TLR4 자극 시에는 주로 인터페론 베타가 분비되지만, TLR7·8·9 자극 시에는 인터페론 알파가 분비되는 경우가 많습니다. TLR2 역시 조건에 따라 인터페론 알파 분비를 유도할 수 있습니다. 이는 타이모신 알파1이 강한 염증을 유발하는 신호가 아니라, 비교적 저강도의 항바이러스성·조절성 신호에 가깝다는 점과 잘 부합합니다.

타이모신 알파1의 기능에 대한 재해석

타이모신 알파1의 기능은 흔히 말하는 immune booster가 가질 수 있는 범주를 크게 벗어나지 않습니다. 다만 중요한 점은, 이 물질이 면역을 강하게 ‘켜는’ 자극제라기보다는, 선천면역 반응의 민감도와 방향을 조절하는 DAMP-like 조절 인자라는 점입니다.

TLR 수용체는 선천면역세포뿐 아니라 T세포에도 발현되어 있어, 선천면역과 적응면역 사이의 협력적 신호 전달이 가능해집니다. 그러나 적응면역이 선천면역의 항원 제시 없이 전반적으로 활성화되는 것은 매우 위험하며, 자가면역질환의 위험을 높일 수 있습니다. 이 때문에 대부분의 면역증강제는 선천면역을 먼저 자극하고, 그 결과로 적응면역이 제한적으로 활성화되는 구조를 가집니다.

타이모신 알파1 역시 이 틀에서 이해해야 하며, 흉선 선택 과정과 말초 림프절에서의 항원 특이적 T세포 활성화를 혼동하는 설명은 면역학적으로 부정확합니다.

항병력과 면역조절

항병력이 증가하는 이유는 면역세포의 활성 상태가 전반적으로 향상되기 때문입니다. 면역조절 측면에서는 Th1 면역이 상대적으로 강화되는 경향이 있지만, 많은 논문은 Th2 면역 변화에 더 초점을 맞춥니다. 일반적으로 선천면역의 효율이 높아지면 전체 면역 반응이 정돈되며, 항바이러스 및 항암 반응에서는 Th1 면역이 더 중요합니다.

다만 이러한 효과는 강력한 면역 자극의 결과라기보다는, 면역 반응의 미세 조율 결과로 이해하는 것이 적절합니다.

장점과 한계

타이모신 알파1의 가장 큰 장점은 의약품이라는 점입니다. 단백질(펩타이드) 의약품이기 때문에 분자량과 아미노산 서열이 명확하고, 의약품 허가를 받기 용이합니다. 이는 의료 현장에서 비교적 안전하게 사용할 수 있다는 장점으로 이어집니다.

다만 허가 당시 적응증은 면역기능이 저하된 고령 환자의 인플루엔자 백신 접종 시 보조요법이었으며, 현재 다양한 용도로 사용되는 경우는 대부분 off-label 사용에 해당합니다.

주의사항과 아쉬운 점

중국에서 타이모신 알파1을 코로나 치료제로 사용한 임상 결과를 종합한 메타분석에서는, 기대와 달리 임상 경과를 악화시킬 수 있다는 결과가 보고되었습니다. 이후 추가 임상을 포함한 메타분석에서도 전반적으로 추천하기 어렵다는 결론이 나왔으며, 일부 하위 집단에서의 효과는 증거 수준이 낮아 추가 연구가 필요한 상황입니다.

또한 반감기가 짧아 주 2회 주사는 다소 아쉬운 점이 있으며, 가격 대비 효율성도 높은 편은 아닙니다. 천식, 아토피 피부염, 알레르기 비염 등에서 뚜렷한 개선 효과를 보이는 다른 면역증강제들과 비교했을 때, 관련 임상 자료가 인상적이지 않은 점 역시 한계로 남습니다.

정리하며

타이모신 알파1은

PAMP가 아니며
강한 염증을 유발하는 DAMP도 아니고
면역계를 강하게 흔드는 자극제가 아닙니다.

이 물질은 DAMP-like 내인성 면역조절 펩타이드로서, 선천면역 신호를 약하게 조율하고 항원이 존재할 때 면역 반응이 보다 효율적으로 일어나도록 환경을 만드는 역할에 가깝습니다. 이러한 관점에서 보면, 타이모신 알파1에 대한 과도한 기대와 반복되는 논란 역시 비교적 일관되게 설명할 수 있습니다.

참고문헌

Romani, Luigina, et al. "Thymosin α 1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through Toll-like receptor signaling." Blood 103.11 (2004): 4232-4239. https://doi.org/10.1182/blood-2003-10-3355

Dominari, Asimina, et al. "Thymosin alpha 1: a comprehensive review of the literature." World journal of virology 9.5 (2020): 67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7605621/

Tao, Nana, et al. "Thymosin α1 and its role in viral infectious diseases: the mechanism and clinical application." Molecules 28.8 (2023): 3539. https://doi.org/10.3390/molecules28083539

Shang, Weifeng, et al. "Thymosin alpha1 use in adult COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes." International immunopharmacology 114 (2023): 109584. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.109584

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