유전자 속 ‘스위치’: src와 ras가 바꾼 암 연구의 지도

암은 오랫동안 바이러스나 화학물질 같은 “외부 요인”에서 주된 원인을 찾는 경향이 강했습니다. 그런데 1970년대 중반부터 연구의 초점이 달라지기 시작합니다. 암을 일으키는 결정적 변화가 외부에서만 오는 것이 아니라, 우리 세포가 원래 갖고 있던 유전자(정상 유전자)의 변형에서도 시작될 수 있다는 관점이 자리 잡기 시작한 것입니다. 그 변화의 중심에 src와 ras가 있습니다.

src의 출발점은 ‘닭의 종양 바이러스’였습니다

이야기는 조류(닭) 종양을 일으키는 바이러스 연구에서 시작됩니다. 조류 육종 바이러스(avian sarcoma virus)에는 세포를 비정상적으로 성장시키는 핵심 유전자가 있고, 이 유전자가 훗날 src로 불리게 됩니다. 중요한 질문은 하나였습니다.

“바이러스의 종양 유전자는 원래부터 바이러스에 있던 것인가, 아니면 숙주(동물)에서 온 것인가?”

이 수수께끼가 풀리면서 암 연구의 방향이 크게 바뀝니다.

1976년, ‘정상 세포에도 같은 유전자가 있다’는 결과

1976년, 스테엘린(D. Stehelin)·바머스(H. E. Varmus)·비숍(J. M. Bishop)·포크트(P. K. Vogt) 연구팀은 결정적 실험 결과를 발표합니다. 바이러스의 변형 유전자(src)와 관련된 서열이 정상적인 새(닭) 세포의 DNA에도 존재한다는 내용입니다.

이 결과는 단순히 “바이러스가 암을 일으킨다”는 수준을 넘어섭니다. 정상 세포에도 원형(proto 형태)의 유전자가 있고, 어떤 방식으로든 변형되면 암 유전자처럼 작동할 수 있다는 사고를 가능하게 했기 때문입니다. 이후 ‘원시종양유전자(proto-oncogene)’라는 개념이 암 연구의 중심 언어로 자리 잡게 됩니다.

ras는 “사람의 암”에서 더 직접적으로 확인되었습니다

src가 ‘개념의 문’을 열었다면, ras는 인간 암에서 그 개념이 현실임을 보여준 사건에 가깝습니다. 1982년 발표된 대표적 연구 중 하나는, 사람 방광암 세포주(T24)에서 발견된 종양성 형질이 단 하나의 점 돌연변이(point mutation)로 설명될 수 있음을 보여줍니다.

이 지점이 특히 중요합니다. 암은 “세포가 망가진 결과”라는 막연한 설명이 아니라, 유전자의 특정 위치에서 일어난 작은 변화가 세포의 성장 신호를 지속적으로 켜 버릴 수 있다는 분자 수준의 설명으로 옮겨갔습니다.

‘정상 기능’이 있었기에 ‘암 유전자’로도 바뀔 수 있었습니다

여기서 흔히 생기는 오해가 있습니다. 원시종양유전자는 원래 “나쁜 유전자”가 아닙니다. 정상 상태에서는 세포 성장과 분열, 신호 전달 같은 생명 유지에 필요한 기능을 수행합니다. 문제는 조절 장치가 망가지거나(돌연변이), 발현이 과도해지거나(증폭), 제어 회로가 흔들릴 때 생깁니다.
이 관점은 암을 이해하는 방식을 바꾸었고, 이후의 표적치료 개발로도 이어졌습니다.

‘표적치료’는 여기서부터 현실이 되기 시작했습니다

ras는 오랫동안 약으로 직접 겨냥하기 어려운 표적(‘undruggable’로 불리던 표적)로 여겨졌지만, KRAS G12C 변이를 겨냥한 약물이 등장하면서 상황이 바뀌었습니다. 미국 FDA는 2021년 5월 28일, KRAS G12C 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서 소토라십(sotorasib)을 가속 승인했습니다.
또한 FDA 심사 내용을 정리한 공식 요약 리뷰에서도, 소토라십이 KRAS G12C 변이를 표적으로 한 첫 FDA 승인 약물임이 명확히 정리되어 있습니다. 물론 이것이 “암을 정복했다”는 뜻은 아닙니다. 표적치료는 내성과 한계가 분명하고, 그래서 병용 치료 전략과 내성 기전 연구가 함께 발전해 왔습니다. 다만 src와 ras가 만든 개념적 토대가 없었다면, 오늘날의 정밀의학적 접근도 훨씬 늦어졌을 가능성이 큽니다.

마무리

src와 ras의 역사는 “암은 외부에서만 오는 재앙”이라는 시각을 넘어, 세포 내부의 조절 시스템이 어떻게 무너지는지를 이해하는 길로 암 연구를 이끌었습니다. 그리고 그 이해는 진단과 치료를 더 정교하게 만들었습니다. 작은 변화가 큰 결과를 만든다는 사실은 두려운 메시지이기도 하지만, 동시에 정확히 겨냥할 수 있는 지점이 존재한다는 희망의 근거이기도 합니다.

References

Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM, Vogt PK. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature (1976). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/176594/
Reddy EP, Reynolds RK, Santos E, Barbacid M. A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder carcinoma oncogene. Nature (1982). https://www.nature.com/articles/300149a0
U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C-mutated NSCLC (May 28, 2021). https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc
Nakajima EC, et al. FDA Approval Summary: Sotorasib for KRAS G12C Mutated NSCLC. (FDA review summary; 2022, PMC). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9012672/