Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates

노화 연구에서 중간엽 전구세포의 딜레마

노화는 단일 장기의 문제가 아니라, 세포 노화(senescence), 만성 염증, 줄기세포 고갈이 서로 얽혀 진행되는 전신적 과정입니다. 중간엽 전구세포(Mesenchymal Progenitor Cells, MPCs)는 조직 유지와 면역 조절에 관여하는 중요한 세포군이지만, 역설적으로 노화 환경에서는 가장 먼저 기능이 약화됩니다. 산화 스트레스, DNA 손상, 염증성 사이토카인에 반복적으로 노출되면서 세포 노화 상태로 빠지기 때문입니다.

이로 인해 MPC를 이용한 재생 치료는 젊은 조직에서는 효과를 보이지만, 고령 개체에서는 기대만큼의 결과를 내지 못하는 경우가 많았습니다. 이 논문은 바로 이 한계를 정면으로 겨냥합니다.

노화 저항성 중간엽 전구세포의 설계

Lei 연구진은 MPC의 취약성을 극복하기 위해 FOXO3 신호 축에 주목했습니다. FOXO3는 산화 스트레스 저항성, DNA 손상 대응, 세포 생존과 관련된 장수 조절 인자로, 인간 장수 유전자 연구에서도 반복적으로 등장해 온 분자입니다.

연구진은 FOXO3 활성을 강화한 인간 MPC를 제작하고, 이를 **노화 저항성 중간엽 전구세포(Senescence-resistant Cells, SRCs)**로 정의했습니다. SRCs는 시험관 내 실험에서 세포 노화 마커 발현이 낮고, 염증성 자극과 산화 스트레스에 대한 저항성이 현저히 증가한 특성을 보였습니다.

영장류 모델에서의 장기 투여 실험

이 연구의 가장 중요한 특징은 설치류가 아닌 노화된 비인간 영장류를 사용했다는 점입니다. 연구진은 인간 노화와 생리적으로 유사한 꼬리감기 원숭이에 SRCs를 약 44주간 반복 정맥 투여했습니다.

그 결과 SRCs는 종양 형성이나 급성 면역 부작용 없이 장기간 생존했고, 다양한 조직에서 긍정적인 변화를 유도했습니다. 전신 염증 지표 감소, 조직 구조 개선, 골격계 보호, 인지 기능 관련 지표 개선 등이 관찰되었습니다. 이는 노화를 단일 장기가 아닌 시스템 수준에서 조절할 수 있다는 가능성을 제시합니다.

면역학적 의미

비록 이 논문이 면역학 논문으로 분류되지는 않지만, 결과는 면역학적으로 매우 중요한 함의를 가집니다. 만성 저등급 염증(inflammaging)은 노화의 핵심 기전 중 하나인데, SRC 투여 후 전신 염증 마커가 감소했다는 점은 면역 환경 자체가 재조정되었음을 시사합니다.

또한 SRC-유래 엑소좀에 포함된 인자들이 면역세포 기능과 조직 미세환경에 영향을 주었을 가능성도 제기됩니다. 이는 면역 조절을 세포 자체가 아니라 세포가 분비하는 신호 네트워크 수준에서 이해해야 함을 보여주는 사례입니다.

이 실험의 약점과 한계

이 연구가 제시하는 그림은 인상적이지만, 몇 가지 중요한 한계도 분명히 존재합니다.

첫째, 표본 수의 제한성입니다. 영장류 실험의 특성상 개체 수는 매우 제한적이었고, 통계적으로 미세한 효과 차이를 평가하기에는 충분하지 않습니다. 일부 결과는 강력한 경향성을 보이지만, 개체 간 변이를 완전히 배제하기는 어렵습니다.

둘째, FOXO3 강화의 장기적 안전성 문제입니다. FOXO3는 보호적 역할을 하지만, 장기간 인위적으로 활성화될 경우 종양 억제, 대사 조절, 면역 반응에 어떤 미묘한 부작용을 일으킬지는 아직 명확하지 않습니다. 본 연구 기간에서는 종양 발생이 관찰되지 않았지만, 이는 장기 추적이 필요합니다.

셋째, 작용 기전의 불완전한 해석입니다. SRCs가 직접 조직에 정착해 기능을 수행했는지, 아니면 엑소좀과 분비 인자를 통해 간접적으로 환경을 변화시켰는지는 명확히 분리되지 않았습니다. 이는 향후 치료 전략 설계에서 매우 중요한 문제입니다.

넷째, 인간 적용 가능성의 간극입니다. 영장류 모델은 인간과 가깝지만, 동일하지는 않습니다. 면역 거부 반응, 대량 생산, 반복 투여 시 비용과 윤리 문제 등은 실제 임상 적용 단계에서 새로운 장벽이 될 수 있습니다.

고전으로서의 위치

그럼에도 불구하고 이 연구는 노화를 “되돌릴 수 없는 자연 현상”이 아니라, 조절 가능한 생물학적 상태로 접근할 수 있음을 영장류 수준에서 보여주었다는 점에서 중요한 이정표로 평가할 수 있습니다. 면역학, 재생의학, 노화 생물학이 교차하는 지점에서 이 논문은 앞으로 오랫동안 인용될 가능성이 높습니다.

참고문헌

1. Lei, J., Xin, Z., Liu, N., et al. “Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates.” Cell, 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40516525/

2. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., Kroemer, G. “The hallmarks of aging.” Cell, 2013. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413006454

3. Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C., Santoro, A. “Inflammaging.” Nature Reviews Immunology, 2018. https://www.nature.com/articles/s41577-018-0006-4