03. NF-κB: 위험신호는 NF-κB로 전달된다.

NF-κB를 다루는 이유

면역학 기초 단계에서는 항원, 항체, 림프구의 종류와 기능을 중심으로 면역 반응의 ‘구성 요소’를 학습합니다. 그러나 그 단계를 넘어서면 질문의 방향이 달라집니다.
“면역 반응은 어떻게 시작되고, 어떤 신호에 의해 증폭되며, 언제 멈추는가?”라는 문제입니다.

이 질문의 중심에 있는 분자가 바로 NF-κB(nuclear factor kappa B)입니다. NF-κB는 특정 세포 유형에 국한된 인자가 아니라, 대식세포, 수지상세포, B세포, T세포 등 거의 모든 면역 세포에서 작동하며, 염증성 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine), 생존 신호 유전자 발현을 통합적으로 조절합니다.

NF-κB란 무엇인가

NF-κB는 단일 단백질이 아니라 전사인자 복합체를 지칭하는 이름입니다. 가장 대표적인 구성은 p65(RelA)와 p50인 이합체이지만, 비슷한 기능을 하는 여러가지를 통칭하는 것입니다. 다만 가장 대표적인 p65(RelA)와 p50인 이합체를 중심만 알아도 충분하다고 생각되며, NF-κB 라는 것이 사실상 염증성 사이토카인을 유발하는 가장 중요한 전사인자라는 것입니다. 그러므로 이것의 의미에 대해서 아주 자세히 알아둘 필요가 있습니다.

이 복합체는 평상시 세포질에서 억제 단백질인 IκB에 의해 비활성 상태로 유지됩니다. 중요한 점은 NF-κB가 항상 존재하지만, 활성화 여부는 신호에 의해 엄격히 조절된다는 사실입니다. 이는 면역 반응이 필요할 때만 빠르게 유전자 발현을 유도하기 위한 진화적 전략으로 이해할 수 있습니다.

NF-κB는 B세포에서 항체(면역글로불린) κ 경쇄(light chain) 유전자가 어떻게 켜지는지를 연구하던 중 발견되었습니다. 1980년대 중반, 연구자들은 왜 B세포에서만 면역글로불린 유전자가 강하게 발현될까? 유전자 앞의 특정 DNA 서열에 결합하는 전사 조절 인자가 있지 않을까? 라는 생각을 했고, 이 과정에서 발견된 것이 바로 Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells 입니다. 즉, "활성화된 B세포의 κ 경쇄 enhancer에 결합하는 핵 인자" 라고 생각되는 물질이 발견되고 이것을 NF-κB라는 이름에 그대로 남아있는 것입니다.

그렇기 때문에 처음 알려진 기능은 항체 유전자 발현을 조절하는 것이었습니다.

초기 NF-κB의 특징은 다음과 같았습니다.

평소에는 세포질에 있음
B세포가 자극을 받으면 핵으로 이동
κ light chain 유전자의 enhancer에 결합
항체 유전자 전사를 증가시킴

즉, 적응면역(B세포 활성화) 연구에서 출발한 분자였습니다.

하지만, 이 물질이 다양한 스트레스 자극(항원자극, 사이토카인, 세균 등의 성분, 바이러스 감염)에 의해서 발생하는 염증과 연결되어 있으며 특히 NF-κB 가 핵으로 이동하여 발현시키는 유전자들이 TNF, IL-1, IL-6, 케모카인, 부착세포, 항세포사멸 단백질 등으로 확인이 되어서 최종적으로는 이것이 염증과 생존 신호의 핵심 전사인자라고 인식됩니다.

즉, 여러분이 만성염증을 말할 때, 이 만성염증의 원인이 무엇인던 간에, 결국 NF-κB이 핵안으로 들어가서 염증을 유발하는 물질을 발현시킨다는 것입니다. 그러므로 현대에 와서 이 물질에 대한 연구가 매우 폭 넓게 이루어지고 있으며, 대체로 우리가 열을 내려준다거나, 혹은 몸에 좋은 성분들이 NF-κB 신호전달을 억제하는 경우가 많습니다.

NF-κB 신호전달의 기본 구조

NF-κB 활성화의 핵심 흐름은 비교적 단순합니다.

외부 자극(병원체, 사이토카인 등)이 세포 표면 또는 세포 내 수용체에 인식됩니다.
신호 전달을 통해 IKK(IκB kinase) 복합체가 활성화됩니다.
IKK는 IκB를 인산화하여 분해를 유도합니다.
억제가 풀린 NF-κB는 핵으로 이동합니다.
NF-κB는 특정 DNA 서열에 결합하여 염증 및 면역 관련 유전자 전사를 시작합니다.

이 과정은 수 분 내에 일어날 정도로 빠르며, 선천면역 반응의 즉각성을 가능하게 합니다.

선천면역과 NF-κB

선천면역에서 NF-κB는 위험 감지 후 첫 번째 전사 반응을 담당합니다. 톨유사수용체(Toll-like receptor)가 세균의 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)와 같은 병원체 연관 분자 패턴을 인식하면, 거의 예외 없이 NF-κB 경로가 활성화됩니다.

그 결과로 TNF, IL-1, IL-6과 같은 염증성 사이토카인이 생성되며, 이는 국소 염증 반응과 더불어 적응면역을 유도하는 환경을 조성합니다.

적응면역에서의 역할

NF-κB는 선천면역에만 국한되지 않습니다. B세포에서는 항체 생성과 생존 신호를 조절하고, T세포에서는 활성화, 증식, 기억 세포 형성에 관여합니다. 특히 T세포 수용체 신호 이후 NF-κB 활성은 T세포가 ‘무시 상태(anergy)’로 빠질지, 효과기 세포로 분화할지를 결정하는 중요한 분기점으로 작용합니다.

염증, 항상성, 그리고 질환

NF-κB의 강력함은 동시에 위험 요소이기도 합니다. 정상적인 상황에서는 활성화와 억제가 정밀하게 균형을 이루지만, 이 조절이 무너지면 만성 염증, 자가면역질환, 암 발생과 연결됩니다.

이 때문에 NF-κB는 면역학뿐 아니라 류마티스 질환, 염증성 장질환, 종양 면역 연구에서도 핵심 키워드로 반복 등장합니다.

정리 1

NF-κB는 “면역 반응을 켜는 스위치”이자 “염증을 증폭시키는 증폭기”로 이해할 수 있습니다. 면역학 중급 과정에서 NF-κB를 제대로 이해한다는 것은, 개별 세포와 분자를 넘어 면역 반응의 흐름과 조절 논리를 이해하는 단계로 진입했음을 의미합니다.

다음 글에서는 NF-κB 활성화가 어떻게 종료되는지, 그리고 이 조절 실패가 질환으로 어떻게 이어지는지를 다룰 수 있을 것입니다.

NF-κB 신호전달은 왜 두 갈래로 나뉘는가

NF-κB 신호전달은 흔히 하나의 경로처럼 소개되지만, 실제로는 canonical 경로와 non-canonical 경로라는 두 개의 독립적이면서도 목적이 다른 체계로 구성되어 있습니다. 이 구분은 단순한 분류가 아니라, 면역 반응의 시간축과 기능적 성격 차이를 반영한 결과입니다. 간단히 말해 canonical 경로는 빠르고 강력한 염증 반응을 담당하며, non-canonical 경로는 느리지만 지속적인 면역 환경 조절을 담당합니다.

대부분의 경우에는 canoical 신호만 알아도 충분합니다. 그러므로 아래 내용은 관심있는 사람들만 읽어보시면 됩니다.

Canonical NF-κB 경로: 즉각적 염증 반응의 축

canonical 경로는 면역학 교과서에서 가장 먼저 등장하는 NF-κB 활성화 방식입니다. 이 경로는 병원체 감염이나 조직 손상과 같이 즉각적인 대응이 필요한 상황에서 작동합니다. 대부분 이 사이트에서 언급하는 것은 canoical 경로입니다.

주요 자극 신호

canonical 경로는 다음과 같은 자극에 의해 활성화됩니다.

톨유사수용체(Toll-like receptor)를 통한 병원체 인식
TNF, IL-1과 같은 염증성 사이토카인 수용체 신호
항원 수용체(TCR, BCR)의 활성화

이러한 자극은 공통적으로 IKKβ를 포함한 IKK 복합체를 활성화합니다.

분자적 핵심 과정

canonical 경로의 핵심은 IκB의 인산화와 분해입니다.

IKKβ가 IκBα를 인산화합니다.
인산화된 IκB는 유비퀴틴화되어 분해됩니다.
억제가 해제된 NF-κB(p65/p50)는 핵으로 이동합니다.
염증성 사이토카인, 접착 분자, 항미생물 유전자의 전사가 유도됩니다.

이 과정은 수 분 내에 일어나며, 선천면역 반응의 폭발적인 시작을 가능하게 합니다.

면역학적 의미

canonical 경로는 “지금 당장 싸워야 한다”는 신호를 세포에 전달합니다. 그러나 이 경로가 과도하게 활성화되면 급성 염증이 만성 염증으로 전환되며, 조직 손상의 위험이 커집니다.

특이한 것은 TLR4에 의한 신호전달은 NF-κB의 신호전달이 2단계로 이루어져 있다는 것입니다. 이 부분도 매우 중요한 역사적인 의미를 가지고 있으며, 특히 백신의 어쥬번트 개발에 핵심이었습니다.

Non-canonical NF-κB 경로: 면역 구조와 항상성의 축

non-canonical 경로는 canonical 경로보다 늦게 규명되었으며, 염증 반응보다는 면역계의 구조적 유지와 관련이 깊습니다. 이것은 NIK라는 효소가 핵심이며 흔히 NF-κB의 하나이긴 하지만 TLR4 등에 의해서 만들어지는 것과는 약간 성분이 다른 NF-κB가 만들어집니다.

주요 자극 신호

non-canonical 경로는 제한된 수용체에서만 활성화됩니다.

BAFF 수용체
CD40
림프톡신 β 수용체

이 수용체들은 주로 B세포 생존, 림프기관 형성, 면역 미세환경 유지와 연결됩니다.

분자적 핵심 과정

이 경로의 중심에는 *NIK(NF-κB-inducing kinase)가 있습니다.

평상시 NIK는 지속적으로 분해되어 낮은 수준을 유지합니다.
특정 수용체 자극이 들어오면 NIK 분해가 억제됩니다.
축적된 NIK는 IKKα를 활성화합니다.
IKKα는 p100을 p52로 가공 처리합니다.
p52/RelB 복합체가 핵으로 이동해 유전자 전사를 조절합니다.

이 과정은 수 시간 단위로 진행되며, 느리지만 지속적인 신호를 제공합니다.

면역학적 의미

non-canonical 경로는 면역 반응의 “기초 골격”을 유지합니다.
B세포가 살아남을 수 있는 환경, 림프절과 비장의 구조, 면역 반응이 장기적으로 유지될 수 있는 토대를 형성하는 역할을 합니다.

Canonical vs Non-canonical 경로의 핵심 차이

구분	Canonical 경로	Non-canonical 경로
반응 속도	매우 빠름 (분 단위)	느림 (시간 단위)
주요 IKK	IKKβ	IKKα
억제 단백질	IκBα 분해	p100 가공
주요 NF-κB	p65/p50	p52/RelB
기능	급성 염증, 항미생물 반응	면역 항상성, 림프조직 유지

이 표가 보여주듯 두 경로는 단순히 분자 구성이 다른 것이 아니라, 면역 반응의 목적 자체가 다릅니다.

두 경로는 완전히 독립적인가

canonical과 non-canonical 경로는 분자적으로 구분되지만, 생리적으로는 완전히 분리되어 있지 않습니다.
특정 상황에서는 canonical 경로의 과도한 활성화가 non-canonical 경로의 균형을 깨뜨리기도 하며, 반대로 non-canonical 경로 이상은 만성 염증 감수성을 높일 수 있습니다.

이 상호작용은 자가면역질환과 림프계 종양 연구에서 중요한 연구 주제로 다뤄지고 있습니다.

정리 2

canonical NF-κB 경로는 전투 모드, non-canonical 경로는 유지 모드라고 비유할 수 있습니다. 면역학 중급 단계에서 이 두 경로를 구분해 이해하는 것은, 염증 반응과 면역 항상성을 하나의 연속선 위에서 바라보는 시각을 갖게 해줍니다.

NF-κB를 다루는 이유

NF-κB란 무엇인가

NF-κB 신호전달의 기본 구조

선천면역과 NF-κB

적응면역에서의 역할

염증, 항상성, 그리고 질환

정리 1

NF-κB 신호전달은 왜 두 갈래로 나뉘는가

Canonical NF-κB 경로: 즉각적 염증 반응의 축

주요 자극 신호

분자적 핵심 과정

면역학적 의미

Non-canonical NF-κB 경로: 면역 구조와 항상성의 축

주요 자극 신호

분자적 핵심 과정

면역학적 의미

Canonical vs Non-canonical 경로의 핵심 차이

두 경로는 완전히 독립적인가

정리 2

관련문헌