장 유래 LPS는 동맥경화를 어떻게 악화시키는가: 2023년 Nature Reviews Cardiology 종설을 중심으로

동맥경화는 왜 ‘염증 질환’으로 이해되는가

동맥경화는 단순한 지질 축적 질환이 아니라, 만성 염증성 질환입니다. 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL)이 혈관 내막에 축적되고 산화되면서 면역세포가 유입되고, 이 과정이 반복되면서 죽상경화반이 성장합니다. 염증이 적절히 해소되지 못하면 괴사성 중심부(necrotic core)가 형성되고, 결국 혈전이 동반된 급성 심혈관 사건으로 이어질 수 있습니다.

이러한 염증 반응을 유발하는 상위 자극이 무엇인지에 대한 질문이 최근 연구의 핵심이었습니다. 2023년 프란체스코 비올리(Francesco Violi) 연구팀의 종설은 그 후보 중 하나로 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 제시합니다.

장 유래 저강도 내독소혈증이란 무엇인가

해당 논문에서는 패혈증 수준의 고농도 내독소가 아니라, 임상 증상이 뚜렷하지 않은 상태에서 혈중에 지속적으로 존재하는 저농도 LPS를 “저강도 내독소혈증”이라고 정의합니다. 이는 장내 미생물 불균형과 장 장벽 기능 저하로 인해 LPS가 문맥 순환을 거쳐 전신 순환으로 이동하면서 발생합니다.

장 상피세포는 타이트 정션 단백질(tight junction proteins)로 연결되어 있으며, 이 구조가 무너지면 LPS 전이가 증가합니다. 고지방 식이, 노화, 만성 염증 등은 이러한 장 장벽 기능을 약화시킬 수 있는 요인으로 제시됩니다.

LPS는 혈관에서 어떤 일을 하는가

혈중으로 유입된 LPS는 톨유사수용체 4(Toll-like receptor 4, TLR4)에 결합하여 하위 신호전달 경로를 활성화합니다. 이 과정에서 마이엘로이드 분화 1차 반응 단백질 88(myeloid differentiation primary response protein 88, MyD88)이 동원되고, 핵인자 NF-κB가 활성화되어 염증성 사이토카인 분비가 증가합니다.

논문에 따르면 LPS는 여러 경로를 통해 동맥경화를 악화시킬 수 있습니다. 먼저 NADPH 산화효소 2(NOX2)를 활성화해 활성산소종을 늘리고 LDL 산화를 촉진하는데, 산화된 LDL은 거품세포 형성과 염증을 가속화합니다. 또한 죽상경화반 내 대식세포와 평활근세포에서 TLR4 발현이 높아진 상태에서 LPS가 결합하면 염증이 증폭되고, 섬유성 막이 얇아져 반이 불안정해질 수 있습니다. 더 나아가 혈소판과 내피세포에서도 TLR4 신호가 활성화되어 조직인자 발현과 혈전 형성이 촉진되며, 이는 반 파열 이후 급성 혈전 형성으로 연결될 수 있습니다.

임상 연구에서의 연관성

해당 종설은 여러 전향적 코호트 연구를 종합하여, 혈중 LPS 또는 LPS 결합 단백질(LBP) 농도가 높을수록 경동맥 동맥경화, 심근경색, 주요 심혈관 사건 발생 위험이 증가한다는 결과를 제시합니다.

또한 급성 심근경색 환자에서 LPS 농도가 상승해 있으며, 장 장벽 기능 저하 지표와 상관관계를 보인다는 보고도 인용됩니다. 이는 허혈 자체가 장 장벽을 악화시키고, 그 결과 LPS가 증가하는 악순환 가능성을 시사합니다.

2022년 배경 종설의 의미

2022년 Armita Mahdavi Gorabi 연구팀의 종설은 LPS–TLR4 축이 동맥경화 병변 형성과 진행에 관여할 수 있다는 분자적·세포학적 근거를 정리했습니다. 특히 대식세포 활성화, 산화 스트레스, 염증성 사이토카인 생성 측면에서 LPS의 역할을 강조하였습니다.

이러한 기전적 배경 위에서, 2023년 비올리 연구팀의 논문은 장 장벽, 미생물 불균형, 전신 염증, 혈전 형성을 하나의 축으로 통합하여 설명했다는 점에서 의의가 있습니다. 즉, 단일 분자 기전을 넘어서 “장–혈관 축”이라는 개념을 보다 구조화한 것입니다.

최종 정리: LPS는 인과 요인인가

현재까지의 근거를 종합하면, 장 장벽 기능 저하는 LPS 전이를 증가시키고, 이렇게 증가한 LPS는 TLR4 신호를 통해 혈관 염증과 산화 스트레스를 증폭시키며, 이 과정은 죽상경화반 불안정성과 혈전 형성에 기여할 가능성이 높습니다.

다만 저강도 내독소혈증이 동맥경화를 “직접적으로 유발한다”고 단정하기에는, LPS 측정 방법의 표준화 부족과 인과관계 검증의 한계가 남아 있습니다.

그럼에도 불구하고, 장 투과성 조절과 미생물 조성이 심혈관 질환 예방 전략의 새로운 표적으로 부상하고 있다는 점은 분명합니다.

참고문헌

Violi, Francesco, et al. “Gut-derived Low-grade Endotoxaemia, Atherothrombosis and Cardiovascular Disease.” Nature Reviews Cardiology, vol. 20, no. 1, 2023, pp. 24–37. https://doi.org/10.1038/s41569-022-00737-2

Gorabi, Armita Mahdavi, et al. “Implications for the Role of Lipopolysaccharide in the Development of Atherosclerosis.” Trends in Cardiovascular Medicine, vol. 32, no. 8, 2022, pp. 525–533. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2021.08.015

Wiedermann, Christian J., et al. “Association of Endotoxemia with Carotid Atherosclerosis and Cardiovascular Disease.” Journal of the American College of Cardiology, vol. 34, no. 7, 1999, pp. 1975–1981. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(99)00448-9