TLR4를 매개하는 면역 다당체 연구의 흐름: 2016년 이전의 중요한 논문들

2016년 이전, 이미 형성되어 있던 연구 흐름

2016년 Zhang 등의 리뷰는 다당체와 톨유사수용체 4(Toll-like receptor 4, TLR4)의 연관성을 체계적으로 정리한 논문이었습니다. 그러나 이 논문이 등장하기 이전에도, 이미 10년 이상 축적된 실험적 근거가 존재했습니다.

2000년대 초반부터 연구자들은 식물, 균류, 세균 유래 고분자 다당체가 TLR4를 통해 세포 내 신호를 유도할 수 있다는 사실을 보고하기 시작했습니다. 이러한 연구들은 TLR4를 단순한 지질다당체(LPS) 수용체로 보던 관점을 확장하는 데 중요한 역할을 했습니다.

아래에서는 그 흐름을 형성한 대표적 연구들을 연대기적으로 정리합니다.

2001년: 진균 캡슐 다당체와 TLR4의 연결

2001년 Shmuel Shoham 등은 Cryptococcus neoformans의 캡슐 다당체가 TLR4를 통해 신호를 전달할 수 있음을 보고했습니다. 핵심 분자는 글루쿠로녹실로만난(glucuronoxylomannan, GXM)이었고, 연구진은 CD14와 TLR4를 발현한 세포에서 GXM이 NF-κB 핵 이동을 유도한다는 사실을 확인했습니다.

동시에 이 반응은 전형적 LPS 반응과는 달랐습니다. MAPK 경로는 활성화되지 않았고 TNF-α 분비도 증가하지 않았기 때문입니다. 이 결과는 TLR4 신호가 리간드에 따라 질적으로 달라질 수 있음을 보여준 초기 사례였고, “다당체도 TLR4를 통해 신호를 유도할 수 있다”는 개념의 중요한 출발점이 되었습니다.

2004년: Astragalus 다당체의 TLR4 의존성

2004년 Shao 등의 연구는 황기(Astragalus membranaceus) 유래 다당체인 APS(Astragalus polysaccharide)의 작용 기전을 분석했습니다.

연구 결과, APS는 대식세포를 활성화하며 TNF-α와 IL-6 분비를 유도했습니다. 특히 항-TLR4 단일클론 항체를 처리하면 이러한 반응이 현저히 감소했습니다.

이 결과는 식물 유래 다당체가 TLR4를 통해 면역 반응을 유도할 수 있음을 직접적으로 보여주었습니다. 이 시점부터 TLR4는 세균 유래 분자뿐 아니라 식물성 고분자 다당체와도 연관된 수용체로 인식되기 시작했습니다.

2000년대 중반: Zymosan과 복합 수용체 모델

Zymosan은 효모 세포벽에서 유래한 β-글루칸 혼합물입니다. 전통적으로는 덱틴-1(Dectin-1)의 대표적 리간드로 알려져 있었습니다.

그러나 이후 연구에서 Zymosan의 일부 분획이 TLR2뿐 아니라 TLR4/MD-2/CD14 복합체를 통해서도 NF-κB를 활성화할 수 있음이 보고되었습니다.

이 결과는 “β-글루칸은 Dectin-1만을 통해 작용한다”는 단순 모델을 수정하게 만들었습니다. 선천면역 수용체는 독립적으로 작동하는 것이 아니라, 복합적으로 신호를 통합한다는 개념이 자리 잡게 된 것입니다.

2009년: Xanthan gum의 TLR4 의존 면역 활성

잔탄 검(xanthan gum)은 Xanthomonas 속 세균에서 유래한 다당체로, 식품 산업에서 널리 사용됩니다.

2009년 연구에서는 잔탄 검이 TLR4를 통해 대식세포를 활성화한다는 사실이 보고되었습니다. TLR4 돌연변이 마우스(C3H/HeJ)에서는 이러한 면역 활성 효과가 현저히 감소했습니다.

이 연구는 산업적으로 사용되는 다당체도 TLR4 매개 면역 조절 기능을 가질 수 있음을 보여주었습니다.

2010년: PSK의 TLR4 매개 작용

PSK(Protein-bound polysaccharide K)는 Coriolus versicolor 유래의 단백질 결합 다당체입니다.

2010년 Price 등의 연구는 PSK가 TLR4를 통해 TNF-α와 IL-6를 유도하며, TLR4 차단 항체나 TLR4 결핍 세포에서 반응이 감소한다는 사실을 입증했습니다.

이는 균류 유래 다당체 역시 TLR4 신호를 매개할 수 있음을 분명히 한 연구였습니다. 특히 과거 일본에서 의약품으로 허가되어 사용된 물질의 효과를 TLR4 축으로 연결해 설명했다는 점에서, 임상 맥락과 수용체 기전을 이어 준 중요한 사례였습니다.

2013년: RG-II와 적응면역 연결

RG-II(rhamnogalacturonan II)는 식물 세포벽에서 발견되는 펙틴성 다당체입니다.

2013년 Park 등의 연구는 RG-II가 수지상세포를 활성화하며, TLR4 결핍 마우스에서는 그 효과가 사라진다는 사실을 보고했습니다. 더 나아가 RG-II는 항원 특이적 T세포 반응을 증강시켰습니다.

이 연구는 다당체–TLR4 신호가 단순 염증 반응을 넘어 적응면역까지 연결될 수 있음을 보여준 중요한 사례였습니다.

구조–활성 관계에 대한 관심의 증가

이러한 연구가 축적되면서 질문도 자연스럽게 바뀌었습니다. 초점이 “어떤 다당체가 TLR4를 활성화하는가?”에서 “어떤 구조적 특징이 TLR4 활성에 기여하는가?”로 이동한 것입니다. 이에 따라 연구자들은 단당 조성, 글리코시드 결합 방식, 분자량, 가지 구조, 황산기·카복실기 같은 기능기에 주목하기 시작했습니다. 이러한 구조–활성 관점을 체계적으로 정리한 문헌이 바로 2016년 Zhang 등의 리뷰였습니다.

결론: 점진적으로 확장된 TLR4 인식 범위

2016년 이전 연구 흐름을 종합하면, 2001년 진균 캡슐 다당체 연구를 시작으로 식물·균류·세균 유래 다양한 고분자 다당체가 TLR4를 통해 신호를 유도할 수 있다는 보고가 반복적으로 축적되었습니다. 이 과정에서 TLR4는 단순 LPS 수용체가 아니라, 구조적으로 다양한 고분자 패턴을 인식할 수 있는 수용체로 이해되기 시작했습니다.

또한 동일한 TLR4 신호라도 리간드에 따라 NF-κB, MAPK, 사이토카인 반응의 조합이 달라질 수 있다는 개념이 자리 잡았습니다. 이런 기반이 있었기에 2016년 구조–활성 종합 리뷰가 가능했고, 면역 다당체 연구도 단일 수용체 모델을 넘어 구조적 다양성과 신호의 질적 차이를 함께 다루는 단계로 발전할 수 있었습니다.

참고문헌

• Zhang, Xiaorui, et al. “Toll-Like Receptor 4-Related Immunostimulatory Polysaccharides: Primary Structure, Activity Relationships, and Possible Interaction Models.” Carbohydrate Polymers, vol. 149, 2016, pp. 186–206. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2016.04.097.

• Shoham, Shmuel, et al. “Toll-Like Receptor 4 Mediates Intracellular Signaling Without TNF-α Release in Response to Cryptococcus neoformans Polysaccharide Capsule.” The Journal of Immunology, vol. 166, no. 7, 2001, pp. 4620–4626. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.7.4620.

• Shao, Bo-Mu, et al. “Astragalus Polysaccharides Stimulate Macrophage Function via TLR4-Mediated Signaling Pathway.” International Immunopharmacology, vol. 4, no. 7, 2004, pp. 859–867.